3 research outputs found
Hit identification of FGFR1 inhibitors using receptor-based virtual screening
Aim. To identify novel FGFR1 inhibitors using the virtual screening approach. Methods. Virtual screening of a small organic compounds library was performed by molecular docking using the Autodock 4.2.6 program package. The compounds activity was determined by in vitro biochemical tests using Ξ³-32P ATP. Results. In vitro experiments demonstrated that 18 compounds belonging to three chemical classes had an inhibitory activity against FGFR1 with IC50 values in the range from 1.8 to 71 ΞΌM. Conclusions. Several FGFR1 inhibitors were found using molecular modeling and biochemical testing. These compounds are excellent candidates for further chemical optimization.ΠΠ΅ΡΠ°. ΠΠΎΡΡΠΊ Π½ΠΎΠ²ΠΈΡ
ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΡΠ² ΠΏΡΠΎΡΠ΅ΡΠ½ΠΊΡΠ½Π°Π·ΠΈ FGFR1. ΠΠ΅ΡΠΎΠ΄ΠΈ. ΠΡΡΡΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΈΠΉ ΡΠΊΡΠΈΠ½ΡΠ½Π³ Π±ΡΠ±Π»ΡΠΎΡΠ΅ΠΊΠΈ Π½ΠΈΠ·ΡΠΊΠΎΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΈΡ
ΡΠΏΠΎΠ»ΡΠΊ ΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΠ»ΠΈ ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄ΠΎΠΌ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π΄ΠΎΠΊΡΠ½Π³Ρ Π· Π²ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΡΡΠ°Π½Π½ΡΠΌ ΠΏΡΠΎΠ³ΡΠ°ΠΌΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΠ°ΠΊΠ΅ΡΡ Autodock 4.2.6. ΠΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡΡΡ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΡΠ² Π²ΠΈΠ·Π½Π°ΡΠ°Π»ΠΈ Ρ Π±ΡΠΎΡ
ΡΠΌΡΡΠ½ΠΈΡ
ΡΠ΅ΡΡΠ°Ρ
in vitro ΡΠ· Π²ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΡΡΠ°Π½Π½ΡΠΌ Ξ³-32P ATΠ€. Π Π΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΠΈ. ΠΠΊΡΠΏΠ΅ΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΠΈ in vitro ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π»ΠΈ, ΡΠΎ 18 ΡΠΏΠΎΠ»ΡΠΊ ΠΏΡΠΎΡΠ²Π»ΡΡΡΡ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΠ²Π°Π»ΡΠ½Ρ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡΡΡ ΡΠΎΠ΄ΠΎ FGFR1 Π·Ρ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½Π½ΡΠΌ IC50 Π² ΠΌΠ΅ΠΆΠ°Ρ
Π²ΡΠ΄ 1,8 Π΄ΠΎ 71 ΞΌΠ. ΠΠΊΡΠΈΠ²Π½Ρ ΡΠΏΠΎΠ»ΡΠΊΠΈ Π½Π°Π»Π΅ΠΆΠ°ΡΡ Π΄ΠΎ 3 Ρ
ΡΠΌΡΡΠ½ΠΈΡ
ΠΊΠ»Π°ΡΡΠ². ΠΠΈΡΠ½ΠΎΠ²ΠΊΠΈ. ΠΠ° Π΄ΠΎΠΏΠΎΠΌΠΎΠ³ΠΎΡ ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄ΡΠ² ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠΎΠ΄Π΅Π»ΡΠ²Π°Π½Π½Ρ ΡΠ° Π±ΡΠΎΡ
ΡΠΌΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ΅ΡΡΡΠ²Π°Π½Π½Ρ Π±ΡΠ»ΠΎ Π·Π½Π°ΠΉΠ΄Π΅Π½ΠΎ Π½ΠΈΠ·ΠΊΡ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΡΠ² FGFR1, ΡΠΎ Ρ ΠΏΠ΅ΡΡΠΏΠ΅ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΈΠΌΠΈ Π΄Π»Ρ ΠΏΠΎΠ΄Π°Π»ΡΡΠΎΡ ΠΎΠΏΡΠΈΠΌΡΠ·Π°ΡΡΡ Π΄Π»Ρ ΡΠΎΠ·ΡΠΎΠ±ΠΊΠΈ Π±ΡΠ»ΡΡ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΈΡ
ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΡΠ² ΡΡΡΡ ΠΏΡΠΎΡΠ΅ΡΠ½ΠΊΡΠ½Π°Π·ΠΈ.Π¦Π΅Π»Ρ. ΠΠΎΠΈΡΠΊ Π½ΠΎΠ²ΡΡ
Ρ
ΠΈΠΌΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠΉ ΡΠΎ ΡΠΏΠΎΡΠΎΠ±Π½ΠΎΡΡΡΡ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡ ΠΏΡΠΎΡΠ΅ΠΈΠ½ΠΊΠΈΠ½Π°Π·Ρ FGFR1. ΠΠ΅ΡΠΎΠ΄Ρ. ΠΠΈΡΡΡΠ°Π»ΡΠ½ΡΠΉ ΡΠΊΡΠΈΠ½ΠΈΠ½Π³ Π±ΠΈΠ±Π»ΠΈΠΎΡΠ΅ΠΊΠΈ Π½ΠΈΠ·ΠΊΠΎΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΡΡ
ΠΎΡΠ³Π°Π½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠΉ ΠΎΡΡΡΠ΅ΡΡΠ²Π»ΡΠ»ΠΈ ΠΏΡΠΈ ΠΏΠΎΠΌΠΎΡΠΈ ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄Π° ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π΄ΠΎΠΊΠΈΠ½Π³Π° ΠΏΡΠΎΠ³ΡΠ°ΠΌΠΌΠ½ΡΠΌ ΠΏΠ°ΠΊΠ΅ΡΠΎΠΌ Autodock 4.2.6. ΠΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠ² ΠΈΠ·ΡΡΠ°Π»ΠΈ ΠΏΡΠΈ ΠΏΠΎΠΌΠΎΡΠΈ Π±ΠΈΠΎΡ
ΠΈΠΌΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΡΠ΅ΡΡΠΎΠ² in vitro, ΠΈΡΠΏΠΎΠ»ΡΠ·ΡΡ Ξ³-32P ATΠ€. Π Π΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ. ΠΠΈΠΎΡ
ΠΈΠΌΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ΅ ΡΠ΅ΡΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π»ΠΎ, ΡΡΠΎ 18 ΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠΉ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΡΡΡ ΠΏΡΠΎΡΠ΅ΠΈΠ½ΠΊΠΈΠ½Π°Π·Ρ FGFR1 Π² Π΄ΠΈΠ°ΠΏΠ°Π·ΠΎΠ½Π΅ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠΉ IC50 ΠΎΡ 1.8 Π΄ΠΎ 71 ΞΌΠ. ΠΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΠ΅ ΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠ²Π»ΡΡΡΡΡ ΠΏΡΠΎΠΈΠ·Π²ΠΎΠ΄Π½ΡΠΌΠΈ ΠΎΡ 3 Ρ
ΠΈΠΌΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΠΊΠ»Π°ΡΡΠΎΠ². ΠΡΠ²ΠΎΠ΄Ρ. ΠΡΠΏΠΎΠ»ΡΠ·ΡΡ ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄Ρ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠΎΠ΄Π΅Π»ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ ΠΈ Π±ΠΈΠΎΡ
ΠΈΠΌΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ΅ΡΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ Π±ΡΠ»ΠΎ ΠΎΠ±Π½Π°ΡΡΠΆΠ΅Π½ΠΎ ΡΡΠ΄ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠ² FGFR1, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ ΡΠ²Π»ΡΡΡΡΡ ΠΏΠ΅ΡΡΠΏΠ΅ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΠΌΠΈ Π΄Π»Ρ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅Π΄ΡΡΡΠ΅ΠΉ ΠΎΠΏΡΠΈΠΌΠΈΠ·Π°ΡΠΈΠΈ Π΄Π»Ρ ΡΠ°Π·ΡΠ°Π±ΠΎΡΠΊΠΈ Π±ΠΎΠ»Π΅Π΅ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡ
ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠ² ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΡΠ΅ΠΌΠΎΠΉ ΠΏΡΠΎΡΠ΅ΠΈΠ½ΠΊΠΈΠ½Π°Π·Ρ
Hit identification of CK2 inhibitors by virtual screening
Aim. To search for new CK2 inhibitors by virtual screening. Methods. Virtual screening of a small organic compounds library was performed by molecular docking using the Autodock 4.2.6 package and pharmacophore screening with the βPharmDeveloperβ program. The compound activity was determined by in vitro biochemical tests using Ξ³-PΒ³Β² ATP. Results. 298 compounds were selected for biochemical testing according to the results of virtual screening. In vitro experiments showed that 18 compounds have inhibitory activity against CK2 with ICβ
β in the range of 1.4 to 20 ΞΌM. The active compounds belonged to 15 chemical classes. Conclusions. A number of effective CK2 inhibitors were found using molecular modeling and biochemical testing methods. LE values of these compounds were higher than 0.3 that makes these compounds excellent candidates for further drug development.ΠΠ΅ΡΠ°. ΠΠΎΡΡΠΊ Π½ΠΎΠ²ΠΈΡ
ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΡΠ² ΠΏΡΠΎΡΠ΅ΡΠ½ΠΊΡΠ½Π°Π·ΠΈ Π‘Π2. ΠΠ΅ΡΠΎΠ΄ΠΈ. ΠΡΡΡΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΈΠΉ ΡΠΊΡΠΈΠ½ΡΠ½Π³ Π±ΡΠ±Π»ΡΠΎΡΠ΅ΠΊΠΈ Π½ΠΈΠ·ΡΠΊΠΎΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΈΡ
ΡΠΏΠΎΠ»ΡΠΊ ΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΠ»ΠΈ ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄Π°ΠΌΠΈ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π΄ΠΎΠΊΡΠ½Π³Ρ, ΠΏΡΠΎΠ³ΡΠ°ΠΌΠ½ΠΈΠΌ ΠΏΠ°ΠΊΠ΅ΡΠΎΠΌ Autodock 4.2.6 ΡΠ° ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΡΠΎΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠΎΠ΄Π΅Π»ΡΠ²Π°Π½Π½Ρ β ΠΏΡΠΎΠ³ΡΠ°ΠΌΠΎΡ Β«PharmDeveloperΒ». ΠΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡΡΡ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΡΠ² Π²ΠΈΠ·Π½Π°ΡΠ°Π»ΠΈ Ρ Π±ΡΠΎΡ
ΡΠΌΡΡΠ½ΠΈΡ
ΡΠ΅ΡΡΠ°Ρ
in vitro (ΡΠ· Π²ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΡΡΠ°Π½Π½ΡΠΌ Ξ³-PΒ³Β² ATΠ€). Π Π΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΠΈ. ΠΠ° ΡΠ΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΠ°ΠΌΠΈ Π²ΡΡΡΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΊΡΠΈΠ½ΡΠ½Π³Ρ Π±ΡΠ»ΠΎ Π²ΡΠ΄ΡΠ±ΡΠ°Π½ΠΎ 298 ΡΠΏΠΎΠ»ΡΠΊ Π΄Π»Ρ Π±ΡΠΎΡ
ΡΠΌΡ-ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ΅ΡΡΡΠ²Π°Π½Π½Ρ. ΠΠΊΡΠΏΠ΅ΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΠΈ in vitro ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π»ΠΈ, ΡΠΎ 18 ΡΠΏΠΎΠ»ΡΠΊ ΠΏΡΠΎΡΠ²Π»ΡΡΡΡ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΠ²Π°Π»ΡΠ½Ρ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡΡΡ ΡΠΎΠ΄ΠΎ Π‘Π2 ΡΠ· ICβ
β Π² ΠΌΠ΅ΠΆΠ°Ρ
Π²ΡΠ΄ 1.4 Π΄ΠΎ 20 Β΅Π. ΠΠΊΡΠΈΠ²Π½Ρ ΡΠΏΠΎΠ»ΡΠΊΠΈ Π½Π°Π»Π΅ΠΆΠ°ΡΡ Π΄ΠΎ 15 Ρ
ΡΠΌΡΡΠ½ΠΈΡ
ΠΊΠ»Π°ΡΡΠ². ΠΠΈΡΠ½ΠΎΠ²ΠΊΠΈ. ΠΠ° Π΄ΠΎΠΏΠΎΠΌΠΎΠ³ΠΎΡ ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄ΡΠ² ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠΎΠ΄Π΅Π»ΡΠ²Π°Π½Π½Ρ ΡΠ° Π±ΡΠΎΡ
ΡΠΌΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ΅ΡΡΡΠ²Π°Π½Π½Ρ Π±ΡΠ»ΠΎ Π·Π½Π°ΠΉΠ΄Π΅Π½ΠΎ ΡΡΠ΄ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΡΠ² Π‘Π2, ΡΠΎ ΠΌΠ°Π»ΠΈ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π½ΠΈΠΊ LE Π²ΠΈΡΠ΅ 0.3 ΡΠ° Ρ ΠΏΠ΅ΡΡΠΏΠ΅ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΈΠΌΠΈ Π΄Π»Ρ ΠΏΠΎΠ΄Π°Π»ΡΡΠΎΡ ΠΎΠΏΡΠΈΠΌΡΠ·Π°ΡΡΡ Π· ΠΌΠ΅ΡΠΎΡ ΡΡΠ²ΠΎΡΠ΅Π½Π½Ρ Π»ΡΠΊΠ°ΡΡΡΠΊΠΈΡ
Π·Π°ΡΠΎΠ±ΡΠ² Π½Π° ΡΡ
Π½ΡΠΉ ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²Ρ.Π¦Π΅Π»Ρ. ΠΠΎΠΈΡΠΊ Π½ΠΎΠ²ΡΡ
Ρ
ΠΈΠΌΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠΉ ΡΠΎ ΡΠΏΠΎΡΠΎΠ±Π½ΠΎΡΡΡΡ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡ ΠΏΡΠΎΡΠ΅ΠΈΠ½ΠΊΠΈΠ½Π°Π·Ρ Π‘Π2. ΠΠ΅ΡΠΎΠ΄Ρ. ΠΠΈΡΡΡΠ°Π»ΡΠ½ΡΠΉ ΡΠΊΡΠΈΠ½ΠΈΠ½Π³ Π±ΠΈΠ±Π»ΠΈΠΎΡΠ΅ΠΊΠΈ Π½ΠΈΠ·ΠΊΠΎΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΡΡ
ΠΎΡΠ³Π°Π½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠΉ ΠΎΡΡΡΠ΅ΡΡΠ²Π»ΡΠ»ΠΈ ΠΏΡΠΈ ΠΏΠΎΠΌΠΎΡΠΈ ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄ΠΎΠ² ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π΄ΠΎΠΊΠΈΠ½Π³Π° ΠΏΡΠΎΠ³ΡΠ°ΠΌΠΌΠ½ΡΠΌ ΠΏΠ°ΠΊΠ΅ΡΠΎΠΌ Autodock 4.2.6 ΠΈ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΡΠΎΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠΎΠ΄Π΅Π»ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ β ΠΏΡΠΎΠ³ΡΠ°ΠΌΠΌΠΎΠΉ Β«PharmDeveloperΒ». ΠΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠ² ΠΈΠ·ΡΡΠ°Π»ΠΈ ΠΏΡΠΈ ΠΏΠΎΠΌΠΎΡΠΈ Π±ΠΈΠΎΡ
ΠΈΠΌΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΡΠ΅ΡΡΠΎΠ² in vitro, ΠΈΡΠΏΠΎΠ»ΡΠ·ΡΡ Ξ³-PΒ³Β² ATΠ€). Π Π΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ. ΠΠΎ ΡΠ΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΠ°ΠΌ Π²ΠΈΡΡΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΊΡΠΈΠ½ΠΈΠ½Π³Π° Π±ΡΠ»ΠΎ ΠΎΡΠΎΠ±ΡΠ°Π½ΠΎ 298 ΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠΉ Π΄Π»Ρ in vitro ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ. ΠΠΈΠΎΡ
ΠΈΠΌΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ΅ ΡΠ΅ΡΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π»ΠΎ, ΡΡΠΎ 18 ΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠΉ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π»ΠΈ ΡΠΏΠΎΡΠΎΠ±Π½ΠΎΡΡΡ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡ ΠΏΡΠΎΡΠ΅ΠΈΠ½ΠΊΠΈΠ½Π°Π·Ρ Π‘Π2 Π² Π΄ΠΈΠ°ΠΏΠ°Π·ΠΎΠ½Π΅ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠΉ ICβ
β ΠΎΡ 1.4 Π΄ΠΎ 20 ΞΌΠ. ΠΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΠ΅ ΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠ²Π»ΡΡΡΡΡ ΠΏΡΠΎΠΈΠ·Π²ΠΎΠ΄Π½ΡΠΌΠΈ ΠΎΡ 15 Ρ
ΠΈΠΌΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΠΊΠ»Π°ΡΡΠΎΠ². ΠΡΠ²ΠΎΠ΄Ρ. ΠΡΠΏΠΎΠ»ΡΠ·ΡΡ ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄Ρ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠΎΠ΄Π΅Π»ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ ΠΈ Π±ΠΈΠΎΡ
ΠΈΠΌΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ΅ΡΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ Π±ΡΠ»ΠΎ ΠΎΠ±Π½Π°ΡΡΠΆΠ΅Π½ΠΎ ΡΡΠ΄ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠ² ΠΏΡΠΎΡΠ΅ΠΈΠ½ΠΊΠΈΠ½Π°Π·ΠΈΡ Π‘Π2, ΡΠΎ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ LE Π²ΡΡΠ΅ 0.3, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ ΡΠ²Π»ΡΡΡΡΡ ΠΏΠ΅ΡΡΠΏΠ΅ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΠΌΠΈ Π΄Π»Ρ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅Π΄ΡΡΡΠ΅ΠΉ ΠΎΠΏΡΠΈΠΌΠΈΠ·Π°ΡΠΈΠΈ Ρ ΡΠ΅Π»ΡΡ ΡΠ°Π·ΡΠ°Π±ΠΎΡΠΊΠΈ Π½Π° ΠΈΡ
ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²Π΅ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΡ
ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²
Hit identification of CK2 inhibitors by virtual screening
Aim. To search for new CK2 inhibitors by virtual screening. Methods. Virtual screening of a small organic compounds library was performed by molecular docking using the Autodock 4.2.6 package and pharmacophore screening with the βPharmDeveloperβ program. The compound activity was determined by in vitro biochemical tests using Ξ³-PΒ³Β² ATP. Results. 298 compounds were selected for biochemical testing according to the results of virtual screening. In vitro experiments showed that 18 compounds have inhibitory activity against CK2 with ICβ
β in the range of 1.4 to 20 ΞΌM. The active compounds belonged to 15 chemical classes. Conclusions. A number of effective CK2 inhibitors were found using molecular modeling and biochemical testing methods. LE values of these compounds were higher than 0.3 that makes these compounds excellent candidates for further drug development.ΠΠ΅ΡΠ°. ΠΠΎΡΡΠΊ Π½ΠΎΠ²ΠΈΡ
ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΡΠ² ΠΏΡΠΎΡΠ΅ΡΠ½ΠΊΡΠ½Π°Π·ΠΈ Π‘Π2. ΠΠ΅ΡΠΎΠ΄ΠΈ. ΠΡΡΡΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΈΠΉ ΡΠΊΡΠΈΠ½ΡΠ½Π³ Π±ΡΠ±Π»ΡΠΎΡΠ΅ΠΊΠΈ Π½ΠΈΠ·ΡΠΊΠΎΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΈΡ
ΡΠΏΠΎΠ»ΡΠΊ ΠΏΡΠΎΠ²ΠΎΠ΄ΠΈΠ»ΠΈ ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄Π°ΠΌΠΈ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π΄ΠΎΠΊΡΠ½Π³Ρ, ΠΏΡΠΎΠ³ΡΠ°ΠΌΠ½ΠΈΠΌ ΠΏΠ°ΠΊΠ΅ΡΠΎΠΌ Autodock 4.2.6 ΡΠ° ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΡΠΎΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠΎΠ΄Π΅Π»ΡΠ²Π°Π½Π½Ρ β ΠΏΡΠΎΠ³ΡΠ°ΠΌΠΎΡ Β«PharmDeveloperΒ». ΠΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡΡΡ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΡΠ² Π²ΠΈΠ·Π½Π°ΡΠ°Π»ΠΈ Ρ Π±ΡΠΎΡ
ΡΠΌΡΡΠ½ΠΈΡ
ΡΠ΅ΡΡΠ°Ρ
in vitro (ΡΠ· Π²ΠΈΠΊΠΎΡΠΈΡΡΠ°Π½Π½ΡΠΌ Ξ³-PΒ³Β² ATΠ€). Π Π΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΠΈ. ΠΠ° ΡΠ΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΠ°ΠΌΠΈ Π²ΡΡΡΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΊΡΠΈΠ½ΡΠ½Π³Ρ Π±ΡΠ»ΠΎ Π²ΡΠ΄ΡΠ±ΡΠ°Π½ΠΎ 298 ΡΠΏΠΎΠ»ΡΠΊ Π΄Π»Ρ Π±ΡΠΎΡ
ΡΠΌΡ-ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ΅ΡΡΡΠ²Π°Π½Π½Ρ. ΠΠΊΡΠΏΠ΅ΡΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΠΈ in vitro ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π»ΠΈ, ΡΠΎ 18 ΡΠΏΠΎΠ»ΡΠΊ ΠΏΡΠΎΡΠ²Π»ΡΡΡΡ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΠ²Π°Π»ΡΠ½Ρ Π°ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΡΡΡ ΡΠΎΠ΄ΠΎ Π‘Π2 ΡΠ· ICβ
β Π² ΠΌΠ΅ΠΆΠ°Ρ
Π²ΡΠ΄ 1.4 Π΄ΠΎ 20 Β΅Π. ΠΠΊΡΠΈΠ²Π½Ρ ΡΠΏΠΎΠ»ΡΠΊΠΈ Π½Π°Π»Π΅ΠΆΠ°ΡΡ Π΄ΠΎ 15 Ρ
ΡΠΌΡΡΠ½ΠΈΡ
ΠΊΠ»Π°ΡΡΠ². ΠΠΈΡΠ½ΠΎΠ²ΠΊΠΈ. ΠΠ° Π΄ΠΎΠΏΠΎΠΌΠΎΠ³ΠΎΡ ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄ΡΠ² ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠΎΠ΄Π΅Π»ΡΠ²Π°Π½Π½Ρ ΡΠ° Π±ΡΠΎΡ
ΡΠΌΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ΅ΡΡΡΠ²Π°Π½Π½Ρ Π±ΡΠ»ΠΎ Π·Π½Π°ΠΉΠ΄Π΅Π½ΠΎ ΡΡΠ΄ ΡΠ½Π³ΡΠ±ΡΡΠΎΡΡΠ² Π‘Π2, ΡΠΎ ΠΌΠ°Π»ΠΈ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π½ΠΈΠΊ LE Π²ΠΈΡΠ΅ 0.3 ΡΠ° Ρ ΠΏΠ΅ΡΡΠΏΠ΅ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΈΠΌΠΈ Π΄Π»Ρ ΠΏΠΎΠ΄Π°Π»ΡΡΠΎΡ ΠΎΠΏΡΠΈΠΌΡΠ·Π°ΡΡΡ Π· ΠΌΠ΅ΡΠΎΡ ΡΡΠ²ΠΎΡΠ΅Π½Π½Ρ Π»ΡΠΊΠ°ΡΡΡΠΊΠΈΡ
Π·Π°ΡΠΎΠ±ΡΠ² Π½Π° ΡΡ
Π½ΡΠΉ ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²Ρ.Π¦Π΅Π»Ρ. ΠΠΎΠΈΡΠΊ Π½ΠΎΠ²ΡΡ
Ρ
ΠΈΠΌΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠΉ ΡΠΎ ΡΠΏΠΎΡΠΎΠ±Π½ΠΎΡΡΡΡ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡ ΠΏΡΠΎΡΠ΅ΠΈΠ½ΠΊΠΈΠ½Π°Π·Ρ Π‘Π2. ΠΠ΅ΡΠΎΠ΄Ρ. ΠΠΈΡΡΡΠ°Π»ΡΠ½ΡΠΉ ΡΠΊΡΠΈΠ½ΠΈΠ½Π³ Π±ΠΈΠ±Π»ΠΈΠΎΡΠ΅ΠΊΠΈ Π½ΠΈΠ·ΠΊΠΎΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΡΡ
ΠΎΡΠ³Π°Π½ΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠΉ ΠΎΡΡΡΠ΅ΡΡΠ²Π»ΡΠ»ΠΈ ΠΏΡΠΈ ΠΏΠΎΠΌΠΎΡΠΈ ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄ΠΎΠ² ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π΄ΠΎΠΊΠΈΠ½Π³Π° ΠΏΡΠΎΠ³ΡΠ°ΠΌΠΌΠ½ΡΠΌ ΠΏΠ°ΠΊΠ΅ΡΠΎΠΌ Autodock 4.2.6 ΠΈ ΡΠ°ΡΠΌΠ°ΠΊΠΎΡΠΎΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠΎΠ΄Π΅Π»ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ β ΠΏΡΠΎΠ³ΡΠ°ΠΌΠΌΠΎΠΉ Β«PharmDeveloperΒ». ΠΠΊΡΠΈΠ²Π½ΠΎΡΡΡ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠ² ΠΈΠ·ΡΡΠ°Π»ΠΈ ΠΏΡΠΈ ΠΏΠΎΠΌΠΎΡΠΈ Π±ΠΈΠΎΡ
ΠΈΠΌΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΡΠ΅ΡΡΠΎΠ² in vitro, ΠΈΡΠΏΠΎΠ»ΡΠ·ΡΡ Ξ³-PΒ³Β² ATΠ€). Π Π΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΡ. ΠΠΎ ΡΠ΅Π·ΡΠ»ΡΡΠ°ΡΠ°ΠΌ Π²ΠΈΡΡΡΠ°Π»ΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΡΠΊΡΠΈΠ½ΠΈΠ½Π³Π° Π±ΡΠ»ΠΎ ΠΎΡΠΎΠ±ΡΠ°Π½ΠΎ 298 ΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠΉ Π΄Π»Ρ in vitro ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ. ΠΠΈΠΎΡ
ΠΈΠΌΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ΅ ΡΠ΅ΡΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π»ΠΎ, ΡΡΠΎ 18 ΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΠΉ ΠΏΠΎΠΊΠ°Π·Π°Π»ΠΈ ΡΠΏΠΎΡΠΎΠ±Π½ΠΎΡΡΡ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΠ²Π°ΡΡ ΠΏΡΠΎΡΠ΅ΠΈΠ½ΠΊΠΈΠ½Π°Π·Ρ Π‘Π2 Π² Π΄ΠΈΠ°ΠΏΠ°Π·ΠΎΠ½Π΅ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠΉ ICβ
β ΠΎΡ 1.4 Π΄ΠΎ 20 ΞΌΠ. ΠΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΠ΅ ΡΠΎΠ΅Π΄ΠΈΠ½Π΅Π½ΠΈΡ ΡΠ²Π»ΡΡΡΡΡ ΠΏΡΠΎΠΈΠ·Π²ΠΎΠ΄Π½ΡΠΌΠΈ ΠΎΡ 15 Ρ
ΠΈΠΌΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΈΡ
ΠΊΠ»Π°ΡΡΠΎΠ². ΠΡΠ²ΠΎΠ΄Ρ. ΠΡΠΏΠΎΠ»ΡΠ·ΡΡ ΠΌΠ΅ΡΠΎΠ΄Ρ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡΠ»ΡΡΠ½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠΎΠ΄Π΅Π»ΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ ΠΈ Π±ΠΈΠΎΡ
ΠΈΠΌΠΈΡΠ΅ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ ΡΠ΅ΡΡΠΈΡΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡ Π±ΡΠ»ΠΎ ΠΎΠ±Π½Π°ΡΡΠΆΠ΅Π½ΠΎ ΡΡΠ΄ ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡΠΎΡΠΎΠ² ΠΏΡΠΎΡΠ΅ΠΈΠ½ΠΊΠΈΠ½Π°Π·ΠΈΡ Π‘Π2, ΡΠΎ Π·Π½Π°ΡΠ΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ LE Π²ΡΡΠ΅ 0.3, ΠΊΠΎΡΠΎΡΡΠ΅ ΡΠ²Π»ΡΡΡΡΡ ΠΏΠ΅ΡΡΠΏΠ΅ΠΊΡΠΈΠ²Π½ΡΠΌΠΈ Π΄Π»Ρ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅Π΄ΡΡΡΠ΅ΠΉ ΠΎΠΏΡΠΈΠΌΠΈΠ·Π°ΡΠΈΠΈ Ρ ΡΠ΅Π»ΡΡ ΡΠ°Π·ΡΠ°Π±ΠΎΡΠΊΠΈ Π½Π° ΠΈΡ
ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²Π΅ Π»Π΅ΠΊΠ°ΡΡΡΠ²Π΅Π½Π½ΡΡ
ΡΡΠ΅Π΄ΡΡΠ²