Novel synthesis of substituted 2-trifluoromethyl and 2-perfluoroalkyl N-arylpyridinium compounds – mechanistic insights

International audienceWe report a new one-pot synthesis of 2-trifluoromethylated/2-perfluoroalkylated N-aryl-substituted pyridiniums, 5,6,7,8-tetrahydroquinoliniums and 6,7,8,9-tetrahydro-5Hcyclohepta[b]-pyridinium compounds starting from an activated β-dicarbonyl analogue (here a perfluoro-alkylated gem-iodoacetoxy derivative), an aromatic amine and a (cyclic or acyclic) ketone. The key step of this multicomponent reaction, involves the formation of a 3-perfluoroalkyl- N,N’-diaryl-1,5-diazapentadiene intermediate, various examples of which were isolated and characterized for the first time, together with investigation of their reactivity. We propose a mechanism involving a concurrent inverse electron demand Diels-Alder or Aza-Robinson cascade cyclisation, followed by a bis-de-anilino-elimination. Noteworthy, a meta-methoxy substituent on the aniline directs the reaction towards a 2-perfluoroalkyl-7-methoxyquinoline, resulting from the direct cyclization of the diazapentadiene intermediate, instead of pyridinium formation. This is the first evidence of synthesis of pyridinium derivatives from activated β-dicarbonyls, ketones, and an aromatic amine, the structures of which (both reactants and products) being analogous to species involved in biological systems, especially upon neurodegenerative diseases such as Parkinson’s. Beyond suggesting chemical/biochemical analogies, we thus hope to outline new research directions for understanding the mechanism of in vivo formation of pyridiniums, hence possible pharmaceutical strategies to better monitor, control or prevent it

Note sur la sensibilité héréditaire des bovins à la streptothricose

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Electrostimulation of the carotid sinus nerve in mice attenuates inflammation via glucocorticoid receptor on myeloid immune cells

Background: The carotid bodies and baroreceptors are sensors capable of detecting various physiological parameters that signal to the brain via the afferent carotid sinus nerve for physiological adjustment by efferent pathways. Because receptors for inflammatory mediators are expressed by these sensors, we and others have hypothesised they could detect changes in pro-inflammatory cytokine blood levels and eventually trigger an anti-inflammatory reflex. Methods: To test this hypothesis, we surgically isolated the carotid sinus nerve and implanted an electrode, which could deliver an electrical stimulation package prior and following a lipopolysaccharide injection. Subsequently, 90 min later, blood was extracted, and cytokine levels were analysed. Results: Here, we found that carotid sinus nerve electrical stimulation inhibited lipopolysaccharide-induced tumour necrosis factor production in both anaesthetised and non-anaesthetised conscious mice. The anti-inflammatory effect of carotid sinus nerve electrical stimulation was so potent that it protected conscious mice from endotoxaemic shock-induced death. In contrast to the mechanisms underlying the well-described vagal anti-inflammatory reflex, this phenomenon does not depend on signalling through the autonomic nervous system. Rather, the inhibition of lipopolysaccharide-induced tumour necrosis factor production by carotid sinus nerve electrical stimulation is abolished by surgical removal of the adrenal glands, by treatment with the glucocorticoid receptor antagonist mifepristone or by genetic inactivation of the glucocorticoid gene in myeloid cells. Further, carotid sinus nerve electrical stimulation increases the spontaneous discharge activity of the hypothalamic paraventricular nucleus leading to enhanced production of corticosterone. Conclusion: Carotid sinus nerve electrostimulation attenuates inflammation and protects against lipopolysaccharide-induced endotoxaemic shock via increased corticosterone acting on the glucocorticoid receptor of myeloid immune cells. These results provide a rationale for the use of carotid sinus nerve electrostimulation as a therapeutic approach for immune-mediated inflammatory diseases.publishersversionpublishe

Penicillin Binding Proteins as Danger Signals: Meningococcal Penicillin Binding Protein 2 Activates Dendritic Cells through Toll-Like Receptor 4

Neisseria meningitidis is a human pathogen responsible for life-threatening inflammatory diseases. Meningococcal penicillin-binding proteins (PBPs) and particularly PBP2 are involved in bacterial resistance to β-lactams. Here we describe a novel function for PBP2 that activates human and mouse dendritic cells (DC) in a time and dose-dependent manner. PBP2 induces MHC II (LOGEC50 = 4.7 µg/ml±0.1), CD80 (LOGEC50 = 4.88 µg/ml±0.15) and CD86 (LOGEC50 = 5.36 µg/ml±0.1). This effect was abolished when DCs were co-treated with anti-PBP2 antibodies. PBP2-treated DCs displayed enhanced immunogenic properties in vitro and in vivo. Furthermore, proteins co-purified with PBP2 showed no effect on DC maturation. We show through different in vivo and in vitro approaches that this effect is not due to endotoxin contamination. At the mechanistic level, PBP2 induces nuclear localization of p65 NF-kB of 70.7±5.1% cells versus 12±2.6% in untreated DCs and needs TLR4 expression to mature DCs. Immunoprecipitation and blocking experiments showed tha

Caractérisation de la fonction et du mécanisme d'activation de la Calpaïne 3, une protéase musculaire déficiente dans la dystrophie des ceintures de type 2A

Dans cette étude, nous avons pu identifier plusieurs substrats ubiquitaires de la calpaïne 3 (taline, vinexine, filamine A et ezrine), ainsi que des substrats musculaires (titine et la filamine C). Nous avons également montré que l'autolyse de la calpaïne 3 dans son site actif était un système d'activation séquentiel. Enfin, une technique de détection de l'activité de la calpaïne 3 in vivo a été développée.NANTES-Ecole Nat.Vétérinaire (441092302) / SudocSudocFranceF

ETUDE DE L'ORIGINE DU VIH-1 ET DE LA PHYSIOPATHOLOGIE DE L'INFECTION PAR LE SIV

PARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocCentre Technique Livre Ens. Sup. (774682301) / SudocSudocFranceF

Synthèse d acides aminés et de peptides à chaînes F-alkylées (structures et propriétés)

Le travail présenté dans ce mémoire concerne l élaboration de nouveaux polypeptides cationiques amphiphiles à propriétés antibactériennes et antifongiques. Ces recherches ont visé l élaboration de poly-L-Lysines modifiées présentant un bon compromis entre une activité antimicrobienne importante et une toxicité limitée, grâce à la présence d acides aminés fluorés hydrophobes. Dans cette optique, nous rapportons dans un premier temps la synthèse originale et optimisée d acides a-aminés racémiques à chaînes perfluoroalkylées présentant de nombreux avantages sur le plan de la mise en œuvre, des rendements et de la pureté des produits. Cette méthodologie a été décrite après une mise au point bibliographique des processus de fluoroalkylation radicalaire de substrats insaturés qui sont impliqués dans une étape importante de cette synthèse. Les précurseurs fluorés sont les perfluoroiodoalcanes, composés industriels avec des enchaînements perfluorés courts (C2F5 pouvant être extrapolé à CF3) ou longs (C6F13 et C8F17). Dans un second temps, nous avons synthétisé et caractérisé des polypeptides cationiques fluorés, dérivés de la poly-L-lysine. Ces polypeptides sont obtenus après polymérisation par ouverture de cycle de N-carboxyanhydrides d acides aminés synthétiques (acides aminés fluorés racémiques et N_-TFA-L-Lysine) amorcée par un processus nucléophile. Les polypeptides obtenus sont caractérisés par RMN (1H, 19F), par chromatographie par exclusion stérique (CES) puis en spectrométrie de masse par la technique MALDI-TOF Enfin, nous avons étudié l influence de la balance hydrophobie-hydrophilie des polypeptides cationiques sur les propriétés antimicrobiennes vis-à-vis de bactéries Gram+, Gram- et de champignons. Une étude de leur toxicité in vitro vis-à-vis des cellules du myélome murin et des érythrocytes de moutons a été réalisée. Ces résultats conduisent à montrer que le compromis activité antibactérienne (Gram +, Gram -) et antifongique / toxicité parait le plus intéressant pour les copolypeptides présentant un taux d acides aminés à chaînes F-alkylées pendantes en C6F13 de l ordre de 20% et des masses molaires moyennes en nombres (Mn) faibles. Par ailleurs, au cours de l étude de leur toxicité, un pouvoir agglutinant érythrocytaire, sans lyse des globules rouges de mouton peut présenter des intérêts dans le domaine hématologique (analyse ou isolement des dérivés sanguins)MONTPELLIER-BU Sciences (341722106) / SudocSudocFranceF

The Stability/Reactivity Effects of Trifluoromethyl and Perfluoroalkyl Chains in a Masked 1,3-Dicarbonyl Derivative: The Case of 1-Acetoxy-1-iodo-2-(perfluoroalkyl)ethanes

International audienceThe development of an efficient and general trifluoro­methylation or perfluoroalkylation method is a major challenge in organic chemistry. This Account presents the breakthrough realized in this field using polyfluoroalkylated gem-iodoacetoxy derivatives which are useful synthons for the short preparation of various fluorinated organic compounds. The main body of this Account highlights several applications of these new derivatives as starting blocks for diverse regiospecific syntheses of trifluoromethyl- and perfluoroalkyl-containing heterocyclic compounds. A brief discussion of the use of a new method for the determination of the configuration and conformation of push-pull perfluoroalkyl-containing olefinic derivatives using coupling constant 4JCF is included