DNA-binding studies of a series of novel water-soluble derivatives of 1,4-dihydropyridine

Aim. to determine DNA interaction modes for a series of 1,4-dihydropyridines with different biological activities synthesized in the Latvian Institute of Or-ganic Synthesis. Methods. Affinity of the compounds to DNA was detected by UV/VIS spec-trometry and re-proofed by means of spectrofluorimetry, EBr extrusion assay, cyclic voltammetry and DNA melting. Radical scavenging was tested by electron paramagnetic resonance spectros-copy, peroxynitrite binding was monitored spectrophotometrically, protection of DNA against hydroxyl radical was determined by gel electrophoresis. Results. In a series of water-soluble monocyclic derivatives of 1,4-dihydropyridine with carboxylate groups in position-4 the different affinity to DNA was determined mainly by substituents in positions 3 and 5. 1,4-DHP with eth-oxycarbonyl groups in positions 3 and 5 (AV-153) manifested high affinity to DNA. Strong ef-fects were observed in the spectra of tricyclic fused derivatives (PP-150-Na and PP-544-NH4). Unlike AV-153, J-4-96 did not extrude EtBr from the complex with DNA, this indicates binding to minor groove. Ability of PP-544-NH4 to intercalate DNA molecule was proved electrochemi-cally and by DNA melting. No correlation between affinity of a 1,4‑DHP to DNA and capabili-ties of the compound to bind peroxynitrite, to scavenge hydroxyl radical or to protect DNA against the above radical were observed. Discussion. DNA-binding activities of 1,4-DHP are evi-dently determined by groups in positions 3 and 5. Tricyclic fused 1,4-DHP derivatives are also good DNA binders. Ability to interact with DNA does not correlate with other effects produced by the compounds.Мета. Дослідження способу взаємодії з ДНК серії синтезованих в Латвійському університеті органічного синтезу 1,4-ДГП з різною біологічною активністю. Meтоди. Спорідненість речовин до ДНК визначалося спектрофотометрично і було перевірені ще спектрофлуоріметрічно за виштовхуванням бромистого етидія, циклічної вольтамметріі і за плавленням ДНК. Здатність речовин зв'язувати пероксинітрит визначали спектрофотометрично, здатність пов'язувати гідроксильних радикалів - методом електронного парамагнітного резонансу, здатність захищати ДНК від ушкодження цим радикалом - методом електрофорезу. Результати. У серії водорозчинних моноциклических 1,4-ДГП з карбоксилатного групою у позиції 4, різна спорідненість до ДНК визначалося в основному замысниками у позиціях 3 і 5. 1,4-ДГП з етоксікарбонільним групами у позиціях 3 і 5 (AV-153) ефективно зв'язувався з ДНК. Сильні ефекти спостерігали в спектрах з'єднаних трициклічних похідних 1,4-ДГП (PP-150-Na і PP-544-NH4). На відміну від AV-153, J-4-96 витісняють бромистий етидій з комплексу з ДНК, що вказує на зв'язування цього з'єднання з малої борозенкою ДНК. За даними електрохімічних досліджень і кривих плавлення ДНК PP-544-NH4 повинен інтеркалювати в ДНК. Нам не вдалося зв'язати спорідненість до ДНК зі здатністю речовин зв'язувати пероксинітрит, гідроксильний радикал або захищати ДНК від ушкодження цим радикалом. Висновки. Спорідненість 1,4-ДГП до ДНК визначаються замісниками у позиції 3 і 5. Добре зв'язуються з ДНК також трициклічні 1,4-ДГП. Спорідненість 1,4-ДГП до ДНК не корелює з іншими активностями з'єднанняЦель. Исследование образа взаимодействия с ДНК серии синтезированных в Латвийском институте органического синтеза 1,4-ДГП с различной биологической активностью. Meтоды. Сродство веществ к ДНК опредедялось спектрофотометрически и было перепроверено спектрофлуори-метрически, по выталкиванию бромистого этидия, циклической вольтамметрии и по плавлению ДНК. Способ-ность веществ связывать пероксинитрит определяли спектрофотометрически, способность связывать гидроксиль-ный радикалил – методом электронного парамагнитного резонанса, способность защищать ДНК от повреждения этим радикалом – методом электрофореза. Результаты. В серии водорастворимых моноциклических 1,4‑ДГП с карбоксилатной группой в позиции 4, различное сродство к ДНК определялось в основном заместителями в пози-циях 3 и 5. 1,4-ДГП с этоксикарбонильным группами в позициях 3 и 5 (AV-153) эффективно связывался с ДНК. Сильные эффекты наблюдали в спектрах соединенных трициклических производных 1,4-ДГП (PP-150-Na и PP-544-NH4). В отличие от AV-153, J-4-96 не вытеснял бромистый этидий из комплекса с ДНК, что указывает на свя-зывание этого соединения с малой бороздкой ДНК. По данным электрохимических исследований и кривых плав-ления ДНК PP-544-NH4 должен интеркалировать в ДНК. Нам не удалось связать сродство к ДНК со способностью веществ связывать пероксинитрит. гидроксильный радикал или защищать ДНК от повреждения этим радикалом. Обсуждение. Сродство 1,4-ДГП к ДНК определяются заместителями в позицих 3 и 5. Хорошо связываются с ДНК также трициклические 1,4-ДГП. Сродство 1,4-ДГП к ДНК не коррелирует с другими активностями соединения

ПРОФИЛАКТИКА РАДИАЦИОННОГО КАНЦЕРОГЕНЕЗА У КРЫС С ПОМОЩЬЮ ПРОИЗВОДНОГО ОКСИПИРИДИНОВ – ГЛУТАПИРОНА

In experiments on rats (290 animals ) exposed to chronic γ-radiation in the total dose of 10.0 Gy it was detected that prescription of synthetic pharmaceutical of the dihydropyridine class-glutapyrone-together with drinking water during 6 months reduced the rate of malignant neoplasms from 26,5% in the control group to 13% in the treated animals. In radiation-exposed rats that received glutapyrone there was a narrowing of spectrum of the emerged neoplasms (connectively-tissual tumors only) as compared to the animals of the radiated control group, where blastomas of epithelium and lymphoid origin were also revealed. Low toxicity of glutapyrone and its anticarcinogenic action show the possibility of practical application of preparation for prevention radiation carcinogenesis.  В опыте на 290 крысах линии Вистар, подвергнутых хроническому гамма-облучению в дозе 10 Гр, показано, что назначение животным с питьевой водой препарата из класса дигидропиридинов глутапирона в течение 6 мес. снижает выход злокачественных новообразований с 26,5% в контроле до 13% в опыте. У облученных крыс, получавших глутапирон, были диагностированы только соединительнотканные опухоли, у контрольных животных – также и опухоли эпителиального и лимфоидного происхождения. Антиканцерогенная активность глутапирона и его низкая токсичность свидетельствуют о возможности практического применения препарата для профилактики радиационного канцерогенеза

Tributes to J.R.R. Tolkien

A collection of tributes written by readers of Mythlor

The specificity and broad multitarget properties of ligands for the free fatty acid receptors ffa3/gpr41 and ffa2/gpr43 and the related hydroxycarboxylic acid receptor hca2/gpr109a

The paradigm of ligand-receptor interactions postulated as “one compound—one target” has been evolving; a multi-target, pleiotropic approach is now considered to be realistic. Novel series of 1,4,5,6,7,8-hexahydro-5-oxoquinolines, pyranopyrimidines and S-alkyl derivatives of pyranopyrimidines have been synthesized in order to characterise their pleiotropic, multitarget activity on the FFA3/GPR41, FFA2/GPR43, and HCA2/GPR109A receptors. Hexahydroquinoline derivatives have been known to exhibit characteristic activity as FFA3/GPR41 ligands, but during this study we observed their impact on FFA2/GPR43 and HCA2/GPR109A receptors as well as their electron-donating activity. Oxopyranopyrimidine and thioxopyranopyrimidine type compounds have been studied as ligands of the HCA2/GPR109A receptor; nevertheless, they exhibited equal or higher activity towards FFA3/GPR41 and FFA2/GPR43 receptors. S-Alkyl derivatives of pyranopyrimidines that have not yet been studied as ligands of GPCRs were more active towards HCA2/GPR109A and FFA3/GPR41 receptors than towards FFA2/GPR43. Representative compounds from each synthesized series were able to decrease the lipopolysaccharide-induced gene expression and secretion of proinflammatory cytokines (IL-6, TNF-α) and of a chemokine (MCP-1) in THP-1 macrophages, resembling the effect of HCA2/GPR109A ligand niacin and the endogenous ligand propionate. This study revealed groups of compounds possessing multitarget activity towards several receptors. The obtained data could be useful for further development of multitarget ligands

PREVENTION OF RADIATION CARCINOGENESIS IN RATS BY MEANS OF OXYPYRIDINE DERIVATIVE – GLUTAPYRONE

In experiments on rats (290 animals ) exposed to chronic γ-radiation in the total dose of 10.0 Gy it was detected that prescription of synthetic pharmaceutical of the dihydropyridine class-glutapyrone-together with drinking water during 6 months reduced the rate of malignant neoplasms from 26,5% in the control group to 13% in the treated animals. In radiation-exposed rats that received glutapyrone there was a narrowing of spectrum of the emerged neoplasms (connectively-tissual tumors only) as compared to the animals of the radiated control group, where blastomas of epithelium and lymphoid origin were also revealed. Low toxicity of glutapyrone and its anticarcinogenic action show the possibility of practical application of preparation for prevention radiation carcinogenesis