Rapamycin prevents experimental sclerodermatous chronic graft-versus-host disease in mice

Background: The most widely used mice model of chronic graft-versus-host disease (cGvHD) is an MHC-matched bone marrow transplantation model of sclerodermatous cGvHD. A limitation of that model is that mortality is relatively low, making difficult to study the impact of potentially therapeutic compounds. Aims: To develop a more severe model of cGVHD and to assess the impact of Rapamycin administration in that model. Results: Lethally irradiated Balb/C mice were injected with 10x106 bone marrow cells and 70x106 splenocytes from B10.D2 donor mice. Twenty-one days later, all mice developed cGvHD. For the severe model, donor B10.D2 mice were injected with 0.5x106 splenocytes from Balb/C twenty-one days before transplantation. All mice from the severe model (n=8) died a median of 32 days while 3 of 7 mice in the classical model survived beyond day 52. Mean survival was decreased in the severe model compared to the classical model (32 days versus 37 days; p=0.0185). Recipient mice in the severe group experienced higher weight loss, hair loss and skin fi brosis. Numbers of T lymphocytes (231.9 ± 151.4 versus 951 ± 532.8; p=0.0032) and CD4+ T cells (63.25 ± 41.93 versus 135.0 ± 14.39; p=0.0018) per microliter of blood at day 21 were lower in the severe group than in the classical model. Moreover, number of regulatory T cells (Tregs) was decreased in the severe model (1.250 ± 0.8864 versus 8.000 ± 6.753; p=0.0151). We then investigated whether rapamycin administration could prevent GVHD in the severe model. All (n=8) mice treated with PBS (placebo) died a median of 32 days after transplantation, while 6 of 8 mice given 1 mg/kg/day i.p. rapamycin survived beyond day 52 (p=0.0012). Number of Tregs/μl was higher at day 21 in rapamycin-treated mice than in mice given PBS (2.000±1.195 versus 1.250±0.8864; p=0.0796). Moreover, number of naïve CD4+T (10.00±4.192 versus 30.25±5.185; p= 0.0089) and effector memory T cells (EMT) (30.67±3.180 versus 67.33±7.881; p= 0.0125) were higher in rapamycin mice. Finally, proliferation of EMT (assessed by fl ow cytometry using Ki-67) was higher in PBS than in rapamycin mice (45.28%±4.084 versus 31.90%± 2.003; p=0.0474). Conclusion: We have developed a mice model of severe cGVHD. Interestingly, rapamycin prevented death from cGVHD in that model, perhaps through in vivo expansion of Treg

Contribution to the study of immune characteristics in multiple myeloma

Le myélome multiple (MM) est une hémopathie maligne, caractérisée par l’accumulation de plasmocytes monoclonaux dans la moelle osseuse. Les manifestations cliniques du MM comprennent des lésions ostéolytiques qui sont causées par un déséquilibre entre l’activité des ostéoblastes et des ostéoclastes. Un autre phénomène associé au MM consiste en une réduction de l’efficacité du système immunitaire. Ce phénomène favorise la progression du MM et augmente le risque de survenue d’infections et d’autres pathologies tumorales chez ces patients. Le traitement « standard » du MM inclut l’utilisation d’agents chémothérapeutiques (ou de la dexaméthasone), d’immunomodulateurs, d’inhibiteurs du protéasome ainsi que de la greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Malgré les progrès récents réalisés dans le traitement du MM, il s’agit d’une maladie de faible pronostic car la majorité des patients développe une rechute. Face à l’importance des altérations immunologiques dans le MM, favorisant la progression de la maladie et limitant l’efficacité des traitements disponibles, nous nous sommes intéressés dans ce travail à l’étude de différents aspects immunologiques dans le cadre du MM. Ce travail comporte trois parties expérimentales :Partie I – « Greffon contre myélome »La greffe allogénique de CSH est une forme d’immunothérapie cellulaire et pourrait être le seul traitement qui offre une possibilité de « guérison » à long terme dans le MM grâce à un effet « greffon contre myélome » (GcM). Cependant, l’utilisation de ce type de greffe est controversée dans le MM à cause d’un risque élevé de rechute et d’apparition de la maladie du greffon contre l’hôte (MGcH). L’administration d’immunomodulateurs pourrait permettre d’augmenter l’effet GcM, à condition de ne pas favoriser ou aggraver la MGcH. Afin de rendre possible des études précliniques et de déterminer si les effets GcM et GcH étaient liés, nous avons établi un modèle murin d’effet GcM en utilisant la greffe allogénique de CSH pour traiter des souris atteintes du MM dans un modèle présentant des caractéristiques du MM chez l’homme. Les souris receveuses ont développé la forme chronique de la MGcH et ont présenté des taux élevés de lymphocytes T (LT), totaux et activés, CD4 et surtout CD8. Les LT CD8 sont nécessaires pour l’éradication du MM in vivo car leur déplétion résultait en une diminution de l’effet GcM. Nos résultats suggèrent la présence de réactions immunitaires croisées, dirigées contre le myélome et l’hôte, ce qui a été confirmé par l’identification de certaines familles Vbeta; du récepteur des cellules T, au sein des populations CD4 et CD8, qui présentent une expansion dans les réponses immunitaires dirigées contre le myélome et l’hôte.Partie II – « Thymosine alpha 1 »L’utilisation d’immunomodulateurs a permis une avancée majeure dans le traitement du MM. Cependant, la majorité des patients rechute malgré l’utilisation de ces nouveaux agents, principalement suite au développement de phénomènes de résistance, justifiant la nécessité d’étudier les effets d’autres immunomodulateurs dans le MM. La thymosine alpha 1 (Talpha1) est un peptide thymique auquel ont été attribué divers effets immunostimulants et anti-tumoraux. De plus, ce peptide serait capable de favoriser la reconstitution immunitaire après greffe de CSH et apparaît donc comme un agent prometteur dans le traitement du MM. Dans ce travail, nous avons observé un effet inhibiteur de la Talpha1 sur la prolifération de lignées cellulaires de MM in vitro. En dépit de ces résultats encourageants, nous n’avons observé aucun effet bénéfique de la Talpha1 in vivo ni sur le développement du MM dans deux modèles murins différents, ni sur la réponse immunitaire dans ces souris. In vitro, la Talpha1 favorise la prolifération des lymphocytes T sans augmenter la prolifération lymphocytaire allogénique, suggérant que ce peptide pourrait améliorer les réponses immunitaires après greffe de CSH sans aggraver la MGcH. Cependant, nous n’avons pas observé d’effet bénéfique de la Talpha1 sur la reconstitution immunitaire après greffe de CSH dans un modèle murin xénogénique.Partie III – « Cellules myéloïdes suppressives »Les cellules myéloïdes suppressives (CMS) seraient impliquées dans différents mécanismes en relation avec la progression tumorale, tels l’immunosuppression, l’angiogenèse et la maladie ostéolytique. Deux sous-populations de CMS peuvent être distinguées, à savoir les CMS granulocytaires et monocytaires. A l’heure actuelle, les études qui se sont intéressées aux CMS dans le MM ont laissé plusieures questions sans réponse. Dans cette partie du travail, nous avons étudié l’implication des deux sous-populations de CMS dans différents mécanismes relatifs à la progression du myélome. Nous avons observé une expansion de la population granulocytaire dans deux modèles murins de MM, issus de deux souches de souris différentes, et cette population présente un potentiel immunosuppresseur élevé. Les cellules myélomateuses ont favorisé la survie des CMS au travers de facteurs solubles, tandis que la présence des CMS n’a pas affecté la prolifération des cellules myélomateuses in vitro ou in vivo. De manière intéressante, nous avons pu mettre en évidence un rôle pro-angiogénique des CMS granulocytaires dans le cadre du MM. Finalement, nous avons identifié la sous-population monocytaire comme précurseur d’ostéoclastes, suggérant que les deux sous-populations de CMS jouent des rôles différents dans le MM

Gammapathie monoclonale de signification indéterminée : information destinée aux médecins référents

peer reviewedLes gammapathies monoclonales de signification indéterminée (GMSI) sont fréquentes dans la population générale. Leur potentiel évolutif malin impose une surveillance clinique régulière et prolongée. Cependant, les GMSI forment un groupe très hétérogène et tous les patients n’ont pas le même risque de transformation maligne. Plusieurs critères biologiques simples, disponibles en routine ont été identifiés comme facteurs prédictifs de la transformation. Les scores prédictifs de transformation maligne combinant plusieurs de ces facteurs permettront probablement la classification des patients en fonction de leur risque évolutif. La prise en charge pourra ainsi être adaptée au risque individuel de chaque patientMonoclonal gammopathies of undetermined significance (MGUS) are frequently diagnosed in the global population. Because of its possible transformation into a hematological malignancy, the identiÏlCation of a MGUS requires a regular and generaDy long follow-up. However, tbis risk of transformation differs between the individuals and different laboratory criteria have bee. identiOed as predictive factors for progression and were combined in scoring systems that alIow correct classification of individuals. The management of the se patients needs to be adapted according to the cakulated risk profile

Aspects biologiques de l'angiogenèse dans le myélome multiple

peer reviewedLe myélome multiple (MM) est une maladie hématologique caractérisée par la prolifération excessive de plasmocytes cancéreux au sein de la moelle osseuse. Une des caractéristiques principales de cette maladie est l’interaction entre les cellules myélomateuses et les cellules voisines situées dans la moelle. De par l’activation des cellules endothéliales, l’angiogenèse joue un rôle essentiel dans le développement du MM. Dans cet article, les processus permettant la progression du phénomène d’angiogenèse dans le MM seront abordés. Entre autres, nous identifierons les cellules interagissant avec les plasmocytes cancéreux, les cytokines influençant l’angiogenèse ou encore les protéases responsables de la dégradation de la matrice extracellulaire impliquées dans la pathologie. Finalement, l’influence du phénomène d’hypoxie (via l’expression de la protéine hypoxia-inducible factor-1) et le rôle de l’activation constitutive du Nuclear Factor-kB dans la néovascularisation seront mis en avant

Environmental factors in autoimmune diseases and their role in multiple sclerosis

An increase in autoimmune diseases poses a socioeconomic challenge worldwide. Predisposing genetic risk has been identified, yet environmental factors make up a significant part of the risk in disease initiation and propagation. Next to improved hygiene and a gross reduction of infections, changes in dietary habits are one of the most evident Western lifestyle factors potentially associated with the increase in autoimmune diseases. Growing evidence suggests that particularly a typical ‘Western diet’, rich in saturated fat and salt and related pathologies can have a profound impact on local and systemic immune responses under physiologic and autoimmune conditions such as in multiple sclerosis (MS). In this review, we discuss recent findings on environmental factors influencing autoimmunity with an emphasis on the impact of ‘Western diet’ on immune homeostasis and gut microbiota in MS

Cellular immunotherapy in multiple myeloma : lessons from preclinical models

The majority of multiple myeloma patients relapse with the current treatment strategies, raising the need for alternative therapeutic approaches. Cellular immunotherapy is a rapidly evolving field and currently being translated into clinical trials with encouraging results in several cancer types, including multiple myeloma. Murine multiple myeloma models are of critical importance for the development and refinement of cellular immunotherapy. In this review,we summarize the immune cell changes that occur inmultiplemyelomapatients and we discuss the cell-based immunotherapies that have been tested in multiple myeloma, with a focus on murine models

Biological aspects of angiogenesis in multiple myeloma.

Multiple myeloma (MM) is a hematological malignancy characterized by the aberrant expansion of malignant plasma cells within the bone marrow (BM). One of the hallmarks of this disease is the close interaction between myeloma cells and neighboring cells within the BM. Angiogenesis, through the activation of endothelial cells, plays an essential role in MM biology. In the current review, we describe the angiogenesis process in MM by identifying the interacting cells, the pro- and anti-angiogenic cytokines modulated, and the extracellular matrix degrading proteases liable to participate in the pathophysiology. Finally, we highlight the impact of hypoxia (through hypoxia-inducible factor-1) and constitutive activation of nuclear factor-κB in this tumor-induced neo-vascularization