1-[(Biphenyl-4-yl)(phen­yl)meth­yl]-1H-imidazole (bifonazole)

In the title compound, C22H18N2, the dihedral angles formed by the imidazole ring with the phenyl ring and the benzene ring of the biphenyl group are 87.02 (5) and 78.20 (4)°, respectively. In the crystal, mol­ecules inter­act through inter­molecular C—H⋯N hydrogen bonds, forming chains parallel to the b axis. These chains are further linked into a three-dimensional network by C—H⋯π stacking inter­action

2-(Biphenyl-4-yl)acetic acid (felbinac)

The structure of the title compound, C14H12O2, displays the expected inter­molecular hydrogen bonding of the carb­oxy­lic acid groups, forming dimers. The dihedral angle between the two aromatic rings is 27.01 (7)°

2-But­oxy-N-[2-(diethyl­amino)­eth­yl]quinoline-4-carboxamide (dibucaine)

The mol­ecular conformation of the title compound, C20H29N3O2, is stabilized by an intra­molecular C—H⋯O hydrogen bond. The orientation of the amide group to the ring system is characterized by a C—C—C—O dihedral angle of 137.5 (3)°. In the crystal, inter­molecular N—H⋯O hydrogen bonds between the amide groups form C(4) chains running parallel to the a axis

Influence of Formulation Parameters on Redispersibility of Naproxen Nanoparticles from Granules Produced in a Fluidized Bed Process

The particle size reduction of active pharmaceutical ingredients is an ecient method to overcome challenges associated with a poor aqueous solubility. With respect to stability and patient’s convenience, the corresponding nanosuspensions are often further processed to solid dosage forms. In this regard, the influence of several formulation parameters (i.e., type of carrier material, type and amount of additional polymeric drying excipient in the nanosuspension) on the redispersibility of naproxen nanoparticle-loaded granules produced in a fluidized bed process was investigated. The dissolution rate of the carrier material (i.e., sucrose, mannitol, or lactose) was identified as a relevant material property, with higher dissolution rates (sucrose > mannitol > lactose) resulting in better redispersibility of the products. Additionally, the redispersibility of the product granules was observed to improve with increasing amounts of polymeric drying excipient in the nanosuspension. The redispersibility was observed to qualitatively correlate with the degree of nanoparticle embedding on the surface of the corresponding granules. This embedding was assumed to be either caused by a partial dissolution and subsequent resolidification of the carrier surface dependent on the dissolution rate of the carrier material or by resolidification of the dissolved polymeric drying excipient upon drying. As the correlation between the redispersibility and the morphology of the corresponding granules was observed for all investigated formulation parameters, it may be assumed that the redispersibility of the nanoparticles is determined by their distance in the dried state

Top-down Production of Drug Nanocrystals: NanosuspensionStabilization, Miniaturization and Transformation into Solid Products

In de inleiding (Hoofdstuk I) werd, naast een algemene inleiding over nanokristallen als een formuleringsstrategie, een overzicht gegeven van de beschikbare literatuur betreffende de subtopics die in dit werk bestudeerd werden. Vervolgens werden de doelstellingen geformuleerd in Hoofdstuk II. Deze doelstellingen zijn de volgende: (i) evaluatie van de invloed van de stabilisator, diens concentratie en geneesmiddeleigenschappen op de stabilisering van nanosuspensies (Hoofdstuk III), (ii) de studie van de miniaturisatie van de productie van nanosuspensies en hun fysico-chemische evaluatie (Hoofdstuk IV), en (iii) karakterisering van de verdere transformatie van nanosuspensies in vaste vormen. Betreffende laatsgenoemde doelstelling werd de invloed van drogen zonder toevoegen van additionele matrixvormers bekeken (Hoofdstuk V), de invloed van additionele matrixvormers bij vriesdrogen (Hoofdstuk VI & VII) en bij sproeidrogen (Hoofdstuk IX). Het onderzoek betreffende de stabilisering van nanosuspensies werd gepresenteerd in Hoofdstuk III. Dit hoofdstuk omvat een screening gebruikmakend van 13 verschillende stabilisatoren, toegepast in 3 concentraties op 9 structureel verschillende geneesmiddelen. Algemeen werd gezien dat hogere concentraties aan stabilisator een positief effect hadden op de slaagkans om nanosuspensies te produceren en de daaropvolgende stabilisering van de nanosuspensies. De semi-synthetische polymeren (HPMC, MC, HEC, HPC, NaCMC, NaAlg) vertoonden een eerder zwak potentieel (gemiddelde slaagkans 10%), hetgeen deels te verklaren was door de viscositeits-gelimiteerde concentratie waarbij ze toepasbaar zijn. De lineaire synthetische polymeren PVP30 en PVP90 vertoonden betere stabilisering indien toegepast aan hogere concentraties (een slaagkans van 56% voor PVP30 aan een 100 wt% concentratie, relatief ten opzichte van het geneesmiddel). Dit effect was nog sterker uitgesproken voor de synthetische copolymeren P188 and K-IR (beide 67% slaagkans aan een 100 wt% concentratie, relatief ten opzichte van het geneesmiddel). De surfactanten P80 en TPGS, tenslotte, hadden het beste stabilisatiepotentieel. Waar P80 toegepast in concentraties van 25 en 100 wt% een slaagkans van 89% gaf, bleek TPGS bruikbaar voor alle geneesmiddelen in deze concentraties. Het systeem met 25 wt% werd daarom geselecteerd als modelsysteem in de daaropvolgende Hoofdstukken IV, V en VIII. Onderzoek met betrekking tot de miniaturisatie van de productie van nanosuspensies is het onderwerp van Hoodstuk IV. Gebruik makend van een microtiterplaat-design was het productieproces te miniaturiseren tot hoeveelheden overeenkomend met 10 mg geneesmiddel. Alhoewel dit formaat zich leent tot relatief vlotte implementatie in een geautomatiseerde omgeving kan vervorming en/of erosie van de microtiterplaat het praktisch gebruik van dit design beperken. Ter omzeiling hiervan werd het malen in glazen vials in een kogelmolen geëvalueerd als alternatief. Ook hier kon het productieproces tot 10 mg geminiaturiseerd worden metvergelijkbare resultaten voor de bekomen gemiddelde deeltjesgrootte als bij het microtiterplaat-design. Aangezien een geminiaturiseerd productieproces gepaard moet gaan met een miniaturisatie van de karakterisering van de nanosuspensies, werd de haalbaarheid om evaluaties uit te voeren op hoeveelheden nanosuspensie overeenkomend met 1 mg geneesmiddel onderzocht. De bepaling van het geneesmiddelgehalte was precies en accuraat, hetgeen de haalbaarheid van de transfer van minitieuze hoeveelheden mogelijk maakt. DLS werd geïdentificeerd als de preferentiële techniek voor deeltjesgroottebepaling op geminiaturiseerde wijze. Staalvoorbereiding bleek bepalend te zijn voor morfologie evaluatie (SEM): het staal uitsmeren op de houder gaf hierbij de beste resultaten. Thermische analyse (DSC) kon uitgevoerd worden gebruik makend van verschillende staalvoorbereidingstechnieken, alhoewel de toegepaste voorbereidingstechniek een duidelijke invloed had op het smeltgedrag van de stabilisator. Verdere karakterisering van de vaste toestand met X-stralenpoederdiffractie in capillairen was mogelijk. Betere resultaten werden hierbij bekomen wanneer de nanosuspensie werd gevriesdroogd. Ook het direct meten in de gesuspendeerde toestand was mogelijk maar gaf minder intense diffractiepieken. Laatstgenoemde kan echter gebruikt worden ter identificatie van de vaste toestand van het geneesmiddel na malen. Samenvattend kan gesteld worden dat zowel de productie als de fysicochemische karakterisering van hoeveelheden nanosuspensie overeenkomend met 10 mg geneesmiddel mogelijk bleek. Deze aanpak kan toegepast worden voor screening-onderzoek in parallelle designs, een bruikbaar hulpmiddel tijdens preklinische ontwikkeling. Na onderzoek betreffende de stabilisering en miniaturisatie van nanosuspensies werd verdere omzetting van de nanosuspensies in vaste vormen bestudeerd in de daaropvolgende hoofdstukken. Essentieel hierbij is het behoud van het aantrekkelijke, snelle dissolutiegedrag van de systemen na redispergeren van de gedroogde producten. De fysische instabiliteit van de nanosuspensies tijdens korte-termijn stabiliteitsstudies voor de TPGS-gestabiliseerde nanosuspensies bleek een verder argument voor omzetting van de nanosuspensies in vaste vormen (Hoofdstuk V). In dit hoofdstuk werden vriesdrogen en sproeidrogen van de nanosuspensies geëvalueerd zonder toevoegen van additionele matrixvormers. Beide processen resulteerden in geagglomereerde poeders. Het geneesmiddel eerder dan het droogproces werd geidentificeerd als zijnde doorslaggevend voor de dissolutiekarakteristieken van de uiteindelijke poeders. Na evaluatie van de oppervlakte-hydrofobiciteit van de geneesmiddelen werd geconcludeerd dat geneesmiddelen met een meer hydrofoob oppervlak (waarvoor de TPGS adsorptie hoger was dan 5 mg TPGS/m2), resulteerden in agglomeraten waarvoor desintegratie de snelheidsbepalende stap werd in het totaal dissolutieproces. Eénzelfde trend werd gevonden voor componenten met een logP-waarde hoger dan 4. Er dient echter op gewezen te worden dat uitzonderingen bestaan in de correlatie tussen logP en oppervlaktehydrofobiciteit, hetgeen de voorspellende waarde van logP in vraag stelt. Deze data suggereren dat de noodzaak tot toevoeging van additionele matrixormers voorafgaand aan de droogstap verregaand bepaald wordt door de hydrofobiciteit van het geneesmiddel. De studie van matrixvormers is het onderwerp van de daaropvolgende hoofdstukken. In Hoofdstuk VI, wordt een studie besproken betreffende het vriesdrogen van nanosuspensies van loviride met sucrose als matrixvormer. Malen in de maalkamer van een kogelmolen bleek succesvol voor de productie van de nanosuspensies op laboratoriumschaal. In aanwezigheid van Tween® 80 en poloxamer 188 als stabilisatoren resulteerde het proces na 4 uur malen in nanosuspensies met een gemiddelde diameter van 264 ± 14 nm en een distributiebreedte van 59 ±6 nm. Co-vriesdrogen van de nanosuspensies met sucrose gaf nanopoeders die resuspendeerbaar waren en homogeen betreffende het gehalte aan loviride. Loviride, sucrose en poloxamer 188 waren kristallijn in de nanopoeders. Een kristallijne sucrosematrix werd gevormd binnen de 24 uur na vriesdrogen. Het voordeel van het co-vriesdrogen van de nanosuspensies met sucrose was drievoudig: (i) door de vorming van de kristallijne sucrosematrix na vriesdrogen is het mogelijk een vast poeder te bekomen, hetgeen aantrekkelijk is met betrekking tot verdere verwerking tot een finale doseervorm, (ii) sucrose had een beschermend effect op de agglomeratie van de nanodeeltjes tijdens vriesdrogen en (iii) de snel oplossende sucrosematrix resulteerde in een product met snelle desintegratie dat de aantrekkelijke invloed van het verhoogde specifieke oppervlakte van de nanokristallen op de dissolutie-eigenschappen kon behouden. Dit laatste werd aangetoond door de verbeterde dissolutieprofielen en een verhoogd cumulatief transport doorheen Caco-2 monolagen. De evaluatie van sucrose en microkristallijne cellulose (MCC) als matrixvormers voor vriesdrogen van itraconazole nanosuspensies werd besproken in Hoofdstuk VII. Itraconazole nanosuspensies, gestabiliseerd met 25 wt% TPGS (337 ± 74 nm, DLS) vertoonden volledige dissolutie binnen enkele minuten. Aangezien deze dissolutiekarakteristieken niet konden behouden worden na vriesdrogen van de nanosuspensies wegens agglomeratie van de nanodeeltjes, werden twee matrixvormers geëvalueerd in hoeveelheden van 50, 100 and 200 wt% (relatief ten opzichte van het gewicht van itraconazole). Voor de traditionele matrixvormer sucrose werd opgemerkt dat het gebruik van hogere hoeveelheden sucrose onverwachts resulteerde in een vertraging van de vrijgave [tijd voor 63 % vrijgave, Td = 42.0 ± 6.9 min (0 %), 22.7 ± 8.7 min (50 %), 40.1 ± 8.3 min (100 %), 209.2 ± 178.9 min (200 %)]. Alhoewel hogere hoeveelheden sucrose een duidelijk cryoprotectief effect hadden op de agglomeratie van de nanokristallen, trad een duidelijke agglomeratie op tijdens de laatste fase van de droogstap. Ten gevolge hiervan werd een negatief eindeffect geobserveerd van het toepassen van grotere hoeveelheden sucrose. Voor MCC werd gezien dat hogere hoeveelheden MCC resulteerden in versnelde vrijgave [Td = 42.0 ± 6.9 min (0 %), 10.5 ± 0.7 min (50 %), 6.4 ± 1.2 min (100 %), 3.1 ± 0.5 min (200 %)]. Twee fasen konden onderscheiden worden in de profielen: een initiële fase van burst release, veroorzaakt door de individueel gedispergeerde nanokristallen en een fase van vertraagde vrijgave die kan verklaard worden door een geagglomereerde geneesmiddelfractie. Deze resultaten onderstrepen duidelijk de waarde van MCC als een alternatieve matrixvormer voor het vriesdrogen van itraconazole nanosuspensies. Een verdere studie van alternatieve matrixvormers, nu voor sproeidroog-toepassingen, was het onderwerp van Hoofdstuk VIII. Vier alternatieve matrixvormers werden hiertoe geëvalueerd, voor drie verschillende modelgeneesmiddelen (cinnarizine, itraconazole en phenylbutazone). Op vlak van hun potentieel om de hoge dissolutiesnelheden van de nanosuspensies te behouden werd de volgende volgorde gezien voor de matrixvormers: Fujicalin® < Avicel®PH101 < Aerosil®200 < Inutec®SP1. Alhoewel het sproeidrogen van een zuivere Fujicalin®-suspensie leidde tot een verregaand opbreken van de granulaten was het niet mogelijk voordeel te putten uit het grote specifieke oppervlak van de primaire partikels waaruit deze granulaten zijn opgebouwd. Voor Avicel®PH101 werden variabele resultaten bekomen. In tegenstelling tot Fujicalin®, resulteerde het grote specifieke oppervlak van Aerosil®200 wel in goede matrixvormer-eigenschappen. Tenslotte werden voor Inutec®SP1 de beste resultaten bekomen. Dispersie van itraconazole in de poeders, zoals geëvalueerd met behulp van Cl-mapping (X-ray microanalyse) van tabletten van de poeders, ondersteunde de hypothese dat betere geneesmiddeldispersie in de poeders resulteert in verbeterde dissolutie, met uitzondering van Avicel®PH101.nrpages: 152status: publishe

Top-down production of drug nanocrystals: Nanosuspension stabilization, miniaturization and transformation into solid products

During the last 10-15 years, the formulation of drugs as nanocrystals has rapidly evolved into a mature drug delivery strategy, with currently five products on the market. The major characteristic of these systems is the rapid dissolution velocity, enabling bioavailability enhancement after oral administration. This mini-review focuses on recent advances with respect to three topics considering drug nanocrystals. The first topic is nanosuspension stabilization. A current literature status is provided and special attention is given to studies attempting to extend our physicochemical understanding of the underlying principles. The second part describes recent advances on miniaturization of nanosuspension production, to enable formulation screening during preclinical development. Finally, literature available on further nanosuspensions solidification is discussed, focussing on the maintenance of the preservation of the rapid dissolution properties of the nanocrystals after further downstream processing.status: publishe

Drying of crystalline drug nanosuspensions - The importance of surface hydrophobicity on dissolution behavior upon redispersion

D-α-Tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS)-stabilized nanosuspensions (25 wt%, relative to the drug weight) were produced by media milling for 9 model drug compounds [cinnarizine, griseofulvin, indomethacin, itraconazole, loviride, mebendazole, naproxen, phenylbutazone and phenytoin]. After 3 months of storage at room temperature, Ostwald ripening occurred in all of the samples, except for indomethacin. Whereas lowering the temperature could slow down the ripening, it markedly increased upon storage at 40 degrees C. As for ripening, settling generally became more pronounced at 40 degrees C compared to 4 degrees C. As the nanosuspensions were afflicted by Ostwald ripening and settling, we explored nanosuspension drying as a strategy to circumvent these stability issues. Spray-drying and freeze-drying were evaluated for nanosuspensions and coarse reference suspensions of the compounds. Nanoparticle agglomeration could be visually observed in all of the powders. To evaluate the effect of agglomeration on the key characteristic of drug nanocrystals (i.e. rapid dissolution), dissolution experiments were performed under poor sink conditions. It was found that the compounds could be categorized into 3 groups: (i) compounds for which it was impossible to differentiate between coarse and nanosized products (griseofulvin, mebendazole, naproxen), (ii) compounds that gave clear differences in dissolution profiles between the nanosized and the coarse products, but for which drying of the nanosuspensions did not decrease the dissolution performance of the product (indomethacin, loviride, phenytoin) and (iii) compounds that showed differences between coarse and nanosized products, but for which drying of the nanosuspensions resulted in a significant decrease of the dissolution rate (cinnarizine, itraconazole, phenylbutazone). To gain insight on the influence of the drug compound characteristics on the dissolution of the dried products, the dissolution behavior of the compounds of the second and the third group was linked to the compound's characteristics. It was found that compounds with a more hydrophobic surface resulted in agglomerates which were harder to disintegrate, for which dissolution was compromised upon drying. The same was found for compounds having higher log P values.status: publishe

Alternative matrix formers for nanosuspension solidification: Dissolution performance and X-ray microanalysis as an evaluation tool for powder dispersion

Four alternative matrix formers [Avicel®PH101, Fujicalin® (CaHPO₄), Aerosil®200 (SiO₂) and Inutec®SP1] were evaluated for their capability in preserving rapid dissolution after spray-drying of nanosuspensions. Model drug compounds selected were cinnarizine (CIN), itraconazole (ITR) and phenylbutazone (PHB) as they showed a decrease in dissolution rate upon spray-drying in the absence of additional matrix formers, yielding release values after 5 min of dissolution (release₅min of 57.7 ± 1.0% (CIN), 56.3 ± 3.8% (ITR) and 67.4 ± 1.3% (PHB). Compared to the situation without matrix former inclusion, the performance of Avicel®PH101 was good for CIN (release₅min = 90.9 ± 7.7%), intermediate for PHB (release₅min = 81.0 ± 6.4%) and poor for ITR (release₅min = 42.1 ± 4.2%). For Fujicalin®, intermediate (PHB: release₅min = 87.7 ± 3.0%) or poor (CIN: release₅min = 66.1 ± 3.4%; ITR: release₅min = 55.9 ± 5.2%) performance was seen. Results for Aerosil®200 were good for all compounds (CIN: release₅min = 91.5 ± 2.5%; ITR: release₅min = 83.8 ± 3.4%; PHB: release₅min = 95.5 ± 2.4%), indicating that the large specific surface area was in this case translated into good matrix forming capabilities. Finally, the best results were obtained for Inutec®SP1 (CIN: release₅min = 88.7 ± 1.2%; ITR: release₅min = 93.4 ± 2.4%; PHB: release₅min = 101.3 ± 4.9%). Except for Avicel®PH101, Cl-maps from X-ray microanalysis of the itraconazole powders supported the hypothesis that better dispersion of drug in the powders results in faster dissolution.status: publishe

A screening study of surface stabilization during the production of drug nanocrystals

In order to establish a knowledge base for nanosuspension production, a screening was performed on 13 different stabilizers at 3 concentrations for 9 structurally different drug compounds. Concerning the stabilizers tested, the group of semi-synthetic polymers was the least performant (stable nanosuspensions were obtained in only 1 out of 10 cases). For the linear synthetic polymers, better results were obtained with povidones, however poly(vinyl alcohol) did not result in adequate stabilization. The synthetic copolymers showed even higher success rates, resulting in nanosuspensions in two out of three cases when applied at a 100 wt% concentration (relative to the drug weight). Finally, the surfactants gave the best results, with TPGS being successful at concentrations of 25 or 100 wt% of the drug weight for all compounds tested. From the point of view of drug compound, large differences could be observed upon evaluation of the relative number of formulations of that compound resulting in nanosuspensions. It was found that the hydrophobicity of the surfaces, as estimated by the adsorbed amount of TPGS per unit of surface area of nanosuspensions stabilized with 25 wt% TPGS, was decisive for the agglomeration tendency of the particles and hence the ease of nanosuspensions stabilization. (c) 2008 Wiley-Liss, Inc. and the American Pharmacists Association J Pharm Sci.status: publishe