Clinical characteristics and survival patterns of subsequent sarcoma, breast cancer, and melanoma after childhood cancer in the DCOG-LATER cohort

Purpose Childhood cancer survivors are at increased risk of developing subsequent malignant neoplasms (SMNs). We compared survival and clinical characteristics of survivors with SMNs (sarcoma, breast cancer, or melanoma) an

Diagnostic tools for early detection of cardiac dysfunction in childhood cancer survivors: Methodological aspects of the Dutch late effects after childhood cancer (LATER) cardiology study

Background: Cancer therapy-related cardiac dysfunction and heart failure are major problems in long-term childhood cancer survivors (CCS). We hypothesize that assessment of more sensitive echo- and electrocardiographic measurements, and/or biomarkers will allow for improved recognition of patients with cardiac dysfunction before heart failure develops, and may also identify patients at lower risk for heart failure. Objective: To describe the methodology of the Dutch LATER cardiology study (LATER CARD). Methods: The LATER CARD study is a cross-sectional study in long-term CCS treated with (potentially) cardiotoxic cancer therapies and sibling controls. We will evaluate 1) the prevalence and associated (treatment related) risk factors of subclinical cardiac dysfunction in CCS compared to sibling controls and 2) the diagnostic value of echocardiography including myocardial strain and diastolic function parameters, blood biomarkers for cardiomyocyte apoptosis, oxidative stress, cardiac remodeling and inflammation and ECG or combinations of them in the surveillance for cancer therapy-related cardiac dysfunction. From 2017 to 2020 we expect to include 1900 CCS and 500 siblings. Conclusions: The LATER CARD study will provide knowledge on different surveillance modalities for detection of cardiac dysfunction in long-term CCS at risk for heart

The mechanism of inhibition by fluoride of mitochondrial fatty acid oxidation

The following evidence is presented in favour of the old hypothesis that F− inhibition of fatty acid oxidation in intact, coupled rat-liver mitochondria is due to an accumulation of pyrophosphate in the mitochondrial matrix: 1. 1.Addition of fatty acid to mitochondria oxidizing malate in the presence of F− initially causes an increased rate of O2 uptake, followed by a gradual decrease, indicating the accumulation of an inhibitor as a result of fatty acid oxidation. 2. 2. This inhibition is only found when the fatty acid substrate is activated in the mitochondrial matrix. 3. 3. The matrix acyl-CoA synthetase (acid:CoA ligase (AMP), EC 6.2.1.3) is strongly inhibited by pyrophosphate. 4. 4. Mitochondrial pyrophosphatase (pyrophosphate phosphohydrolase, EC 3.6.1.1) is inhibited by F− and is localized mainly in the matrix. 5. 5. The mitochondrial inner membrane is impermeable to pyrophosphate. 6. 6. Pyrophosphate accumulates in mitochondria oxidizing fatty acid in the presence of fluoride. Oxidation of fatty acids by uncoupled mitochondria in the absence of inorganic phosphate also leads to pyrophosphate accumulation when F− is added, showing that under these conditions too, an ATP-dependent acyl-CoA synthetase is active

Een strategische arbeidsmarktverkenning van de huisartsenzorg in Oost-Nederland: Resultaten van de praktijkenquête 2019 en lokale vraag-aanbod prognoses

Aanleiding en doelstelling Het kan niemand ontgaan zijn dat er grote knelpunten bestaan op de arbeidsmarkt van de huisartsenzorg. Ook in Oost-Nederland worden in verschillende regio’s deze knelpunten ervaren. Zo zijn er geluiden dat er in Twente vooral een tekort aan huisartsen is en dat er in Apeldoorn vooral een tekort aan gekwalificeerde doktersassistentes is. Een bijeenkomst met alle huisarts- en werkgeversorganisaties in Oost-Nederland (Proscoop en WGV Zorg en Welzijn (WGV)) wees uit dat alle partijen behoefte hebben aan een strategische arbeidsmarktverkenning voor hun eigen regio en werkgebied. Voor dit onderzoek is de huisartspraktijk-enquête in de regio Oost-Nederland in 2019 opnieuw uitgezet, en wel zo dat de werkgebieden van de zeven leden van de WGV apart onderscheiden kunnen worden. Zo ontstaat een actueel beeld (‘foto’) van het aanbod aan huisartsenzorg, de vraag naar huisartsenzorg en de disbalans tussen beide. Dit draagt bij aan het strategisch arbeidsmarktbeleid van de leden van de WGV en helpt om de huisartsenzorg op verschillende (werk)gebiedsniveaus te ondersteunen. In dit rapport wordt van dit onderzoek verslag gedaan. De volgende vier vragen zijn daarbij beantwoord: 1. Wat is het huidige en toekomstige gebruik van huisartsenzorg in Oost-Nederland en de daarbinnen gelegen relevante werkgebieden van de WGV-leden? 2. Wat is de huidige en toekomstige capaciteit aan huisartsen in Oost-Nederland en de daarbinnen gelegen werkgebieden van de WGV-leden? 3. Wat is de disbalans tussen het gebruik en de capaciteit aan huisartsenzorg in Oost-Nederland en de daarbinnen gelegen relevante werkgebieden van de WGV-leden? 4. Wat zijn op basis van het antwoord op deze drie vragen de vervolgstappen voor nader arbeidsmarktonderzoek en -beleid in de regio Oost-Nederland en de werkgebieden van de WGV-leden? Voor het onderzoek is de Nivel praktijkenquête uit 2018 (zie Batenburg e.a., 2018) aangepast en uitgebreid om in te gaan op specifieke problemen die bij de deelnemende huisartsenorganisaties spelen. Een belangrijke opgave was ook een hogere respons te behalen ten opzichte van de 20% die in 2018 werd bereikt. Met steun van verschillende partijen is dat gelukt. In vier maanden tijd heeft bijna de helft (49%) van de praktijken die gevestigd is binnen de werkgebieden de enquête ingevuld. Wat hieraan bijgedragen heeft is een ‘bottom-up-benadering’: de regionale partners (huisartsenorganisaties, Proscoop en WGV Zorg en Welzijn) hebben actuele contactgegevens van de huisartspraktijken in hun gebied aangeleverd en het belang van het onderzoek actief uitgedragen en de praktijken gestimuleerd de enquête in te vullen. Resultaten Dit rapport laat op basis van de openbare Vektis-cijfers zien dat het gebruik van huisartsenzorg, uitgedrukt in kosten per inwoner, weinig verschilt. Dit gebruik zal in alle werkgebieden de komende jaren flink stijgen, maar door verschillende ontwikkelingen in de bevolkingsomvang- en samenstelling lopen de prognoses voor de verschillende werkgebieden uiteen. Het zijn vooral de werkgebieden van Medicamus en Medrie waar de sterkste groei van het gebruik van huisartsenzorg tot aan 2030 te verwachten is. Kijken we naar de samenstelling van huidige capaciteit aan huisartsenzorg in Oost-Nederland, dan geldt voor alle werkgebieden dat deze voor het grootste deel geleverd wordt door doktersassistenten en huisartsen. De verhouding tussen deze functiegroepen (de ‘skillmix’) verschilt nauwelijks tussen de werkgebieden, wel zien we dat het aandeel van praktijkmanagers, PAs en VSen verschilt tussen de werkgebieden. De vooruitzichten voor wat betreft de capaciteit aan huisartsen in de toekomst lopen sterk uiteen. Een vrij sterke groei, van ongeveer 40% van de huidige capaciteit tot 2030 wordt bijvoorbeeld verwacht In de werkgebieden van CHPA en HCDO. Maar in het werkgebied van Huisartsenzorg Oude IJssel bijvoorbeeld, zal er naar verwachting geen groei van de capaciteit aan huisartsen zijn. Berekenen we vervolgens de (dis)balans tussen gebruik en capaciteit voor de komende 10 jaar, dan is vooral in de werkgebieden van HZ Oude IJssel, Medicamus, Medrie en HOOG te verwachten dat daar het gebruik van huisartsenzorg sneller stijgt dan de capaciteit. In deze werkgebieden zijn tekorten te verwachten, ook als we uitgaan van een ‘minimaal’ scenario waarin het gebruik van huisartsenzorg relatief matig zal toenemen. Gaan we uit van het ‘maximale’ scenario (waarin het gebruik van huisartsenzorg relatief sterk zal toenemen) dan is voor alle werkgebieden in Oost-Nederland de verwachting dat het gebruik sneller stijgt dan de beschikbare capaciteit; met uitzondering van het werkgebied van CHPA. Als er niets verandert zal de disbalans tussen gebruik en capaciteit dus in ieder geval in een deel van Oost-Nederland in de toekomst verder onder druk komen te staan. Met de praktijkenquête is ook gemeten welke knelpunten en tekorten de prakijken nu en in de toekomst ervaren. Een groot deel van de praktijken ervaart een hoge werkdruk en verwacht tekorten. Deze hoge werkdruk ligt bij huisartsen maar ook bij doktersassistenten. In bijna alle werkgebieden komen de werkzaamheden niet af binnen de reguliere werktijd, loopt het spreekuur meerdere keren per week of zelfs dagelijks uit, is het moeilijk om waarnemers te vinden, en heeft men bij ziekte van een personeelslid meteen een probleem. Interessant is echter, dat er geen werkgebieden zijn te onderscheiden die op al deze indicatoren hoog scoren. Dat betekent dat de ervaren disbalans een multi-dimensioneel concept is en regio’s hun eigen specifieke set van knelpunten kennen. Uit de praktijkenquête blijkt tenslotte ook dat veel huisartspraktijken bezig zijn oplossingen te vinden voor de huidige en toekomstige knelpunten. Zo is het grootste deel bezig met het optimaliseren van hun personeelsmix (o.a. door taakherschikking), brengen zij het opleidingsniveau en de kwaliteiten van het huidige personeel in kaart en leiden zij extra personeel op. Ook hier blijkt dat praktijken verschillen naar werkgebied in welke oplossingsrichtingen zij kiezen. Dit geeft dus aan dat er op lokaal niveau naar een specifieke match tussen type probleem/knelpunt en type oplossing/maatregel gekeken moet worden. Er is dus geen ‘one size fits all’-oplossing voorhanden voor de huisartsenzorg in Oost Nederland, maar wel blijft het zinvol binnen de regio, gebieden en praktijken te vergelijken en aanpakken uit te wisselen, vooral wanneer men met dezelfde type knelpunten op de arbeidsmarkt te maken heeft. (aut. ref.

A specific acid [alpha]-glucosidase in lamellar bodies of the human lung

In the present investigation, we have demonstrated that three lysosomal-type hydrolases, alpha-glucosidase, alpha-mannosidase and a phosphatase, are present in lamellar bodies isolated from adult human lung. The hydrolase activities that were studied, all showed an acidic pH optimum, which is characteristic for lysosomal enzymes. The properties of acid alpha-glucosidase in the lamellar body fraction and that in the lysosome-enriched fraction were compared. Using specific antibodies against lysosomal alpha-glucosidase from human placenta, two alpha-glucosidases could be distinguished in the lamellar body fraction: one with a high affinity to the antibodies as found in the lysosome-enriched fraction and another with a much lower affinity. Both forms showed an acidic pH optimum. The same heterogeneity of α-glucosidase in the lamellar body fraction could be observed using immobilized concanavalin A. The lectin was able to precipitate nearly all alpha-glucosidase activity of the lysosome-enriched fraction. In contrast, 30% of the alpha-glucosidase activity in the lamellar body fraction was not precipitable. Furthermore, the lamellar body alpha-glucosidase with the low antibody affinity could not be bound to concanavalin A. The results suggest that lamellar bodies contain at least two acid alpha-glucosidases: one similar to the lung lysosomal alpha-glucosidase, and another lamellar body-specific isoenzyme with a different immunoreactivity and lectin affinity. The lamellar body-specific α-glucosidase should prove useful as a lamellar body-specific marker enzyme