Sulphadoxine/pyrimethamine versus amodiaquine for treating uncomplicated childhood malaria in Gabon: A randomized trial to guide national policy

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>In Gabon, following the adoption of amodiaquine/artesunate combination (AQ/AS) as first-line treatment of malaria and of sulphadoxine/pyrimethamine (SP) for preventive intermittent treatment of pregnant women, a clinical trial of SP versus AQ was conducted in a sub-urban area. This is the first study carried out in Gabon following the WHO guidelines.</p> <p>Methods</p> <p>A random comparison of the efficacy of AQ (10 mg/kg/day × 3 d) and a single dose of SP (25 mg/kg of sulphadoxine/1.25 mg/kg of pyrimethamine) was performed in children under five years of age, with uncomplicated falciparum malaria, using the 28-day WHO therapeutic efficacy test. In addition, molecular genotyping was performed to distinguish recrudescence from reinfection and to determine the frequency of the <it>dhps </it>K540E mutation, as a molecular marker to predict SP-treatment failure.</p> <p>Results</p> <p>The day-28 PCR-adjusted treatment failures for SP and AQ were 11.6% (8/69; 95% IC: 5.5–22.1) and 28.2% (20/71; 95% CI: 17.7–38.7), respectively This indicated that SP was significantly superior to AQ (<it>P </it>= 0.019) in the treatment of uncomplicated childhood malaria and for preventing recurrent infections. Both treatments were safe and well-tolerated, with no serious adverse reactions recorded. The <it>dhps </it>K540E mutation was not found among the 76 parasite isolates tested.</p> <p>Conclusion</p> <p>The level of AQ-resistance observed in the present study may compromise efficacy and duration of use of the AQ/AS combination, the new first-line malaria treatment. Gabonese policy-makers need to plan country-wide and close surveillance of AQ/AS efficacy to determine whether, and for how long, these new recommendations for the treatment of uncomplicated malaria remain valid.</p

Epidémiologie du paludisme chimiorésistant en milieu urbain au Congo (Part 1 : Efficacité de la sulfadoxine-pyréthamine versus chloroquine dans le traitement du paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué. Part 2 : Etude de la distribution des marqueurs moléculaires de la chimiorésistance combinée avec l'évaluation de la pression médicamenteuse)

Au Congo, des efforts urgents sont nécessaires pour aider ce pays à changer sa politique nationale de traitement contre le paludisme. Malgré son taux d'échecs thérapeutiques élevé et inacceptable, la chloroquine (CQ) est encore largement utilisée comme traitement de première intention du paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué. Notre étude a été menée dans le cadre du programme national de lutte contre le paludisme, en deux phases entre 1999 et 2002, chez des enfants de 6-59 mois atteints d'accès palustre simple dans les deux plus grandes régions urbaines, Pointe-Noire et Brazzaville, qui à elles seules regroupent environ 60% de la population du Congo. En utilisant le test standard d'efficacité thérapeutique de l'OMS avec une période de suivi des patients de 14 jours, nous avons comparé dans la première phase de l'étude l'efficacité de la CQ versus sulfadoxine/pyriméthamine (SP) par la méthode LQAS de l'OMS; la deuxième phase consistait à déterminer le niveau réel de résistance de P. falciparum à SP. Cette étude combinait également l'évaluation de l'utilisation des antipaludiques dans la communauté et de la fréquence de distribution des marqueurs moléculaires de résistance à la CQ (mutation pfcrt-K76T) et à la SP (mutations des gènes dhfr/dhps) dans les isolats de P. falciparum par les méthodes de PCR et séquençage. Les résultats ont montré un taux d'échecs thérapeutiques significativement > 25% à la CQ tandis qu'aucun échec clinique ou parasitologique n'a été enregistré pour la SP. On a noté la présence de la mutation pfcrt-K76T dans la quasitotalité des isolats de P. falciparum (96.4%, n = 138) indiquant un niveau élevé de résistance à la CQ. Le quintuple mutant (dhfr-S108N, N51I, C59R et dhps-A437G ou S436A, K540E) responsable de la résistance clinique à SP n'a pas été trouvé en raison de l'absence de la mutation dhps-K540E dans les isolats testés (n = 144), d'où l'évidence de l'excellente efficacité de SP. En conclusion, la stratégie qui consiste à combiner la SP avec un autre antipaludique efficace, bien toléré et moins cher est essentielle au Congo. Les combinaisons thérapeutiques à base des dérivés d'artémisinine (ACTs) recommandées par l'OMS depuis 2001 sont efficaces mais elles ne sont pas pour l'heure des options alternatives idéales et recommandables au niveau programmatique à cause de leur coût trop élevé. La mutation dhps-K540E pourrait être utilisée comme outil d'alerte précoce de l'émergence de la résistance à SP dans cette population. La mauvaise utilisation des antipaludiques observée dans cette communauté urbaine devrait être prise en compte dans le processus du changement de politique du traitement du paludismeIn Congo, urgent efforts are needed to help with the revision of the national antimalarial drug policy. Despite its high and unacceptable treatment failure rate, chloroquine (CQ) is still extensively used as first-line treatment for uncomplicated Plasmodium falciparum malaria. Our study was conducted within the context of national malaria control programme, in two phases between 1999 and 2002, in children aged 6-59 months with uncomplicated malaria in Pointe-Noire and Brazzaville, the two largest cities that contain approximately 60% of the population of Congo. Using the standard 14-day WHO therapeutic efficacy test, we compared in the first phase of the study the efficacy of CQ versus sulfadoxine/pyrimethamine (SP) performing the WHO LQAS method; basing on our study design we determined the actual proportion of treatment failures of SP in the second phase. This study also combined assessing antimalarial drug use in the community and the frequency distribution of resistance molecular markers to CQ (pfcrt-K76T mutation) and to SP (mutations in dhfr/dhps genes) among pretreatment P. falciparum isolates by PCR and sequencing methods. Results demonstrated a treatment failure rate significantly >25% for CQ, while no clinical or parasitologic failure was observed for SP. Regarding genotyping results, Pfcrt (K76T) mutation was present in almost all isolates (96.4%, n =138) indicating that resistance to CQ is present at a high frequency. The quintuple mutant (dhfr-S108N, N51I, C59R and dhps-A437G or S436A, K540E) considered as molecular marker for clinical SP-resistance was not found because dhps-K540E mutation was absent in all isolates tested (n = 144); this is clear evidence for the excellent efficacy of SP. In conclusion, the strategy of combining SP with other affordable, effective and cheap antimalarial-drugs is essential in Congo. Artemisinin-based combination therapies (ACTs) recommended by WHO since 2001 are the best alternative regimens for malaria treatment but inaccessible to the needy because of their high-cost. The complete absence of the dhps-K540E mutation is a deterrent component for using this molecular marker as an early warning tool for SP resistance testing in that population. Poor compliance issues related to the antimalarial drug use including inappropriate manufacturing practices observed in this urban community require intensive attention and should be taken into account in the process of changing antimalarial treatment policyAIX-MARSEILLE2-BU Méd/Odontol. (130552103) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF