Влияние ионов металлов на микротрубочки как возможный механизм патогенеза болезни Альцгеймера

The article provides an overview of our own results of comparative study of influence of ions of iron, zinc and aluminium on the structure of microtubules from tubulin and microtubules associated proteins of rat brain with data on the structure of microtubules from tubulin and microtubules associated proteins from the brain of patients with Alzheimer′s disease (AD). A significant decrease in the amount of soluble tubulin was found in the postmortem brain of AD patients in comparison with the control group in the hippocampus, frontal cortex and substantia nigra, but not in the inferior olive. In vitro polymerization of tubulin and microtubules associated proteins from the brain of AD patients and electron micrographs of microtubules were obtained. The assembly of microtubules from brains of AD patients is disrupted, resulting in defective structures. On the other hand, the study of the influence of Al3+, Fe3+, Zn2+ on the microtubules from rat brains tubulin and microtubules associated proteins assembly and structure has shown that all studied metals are able to reduce the amount of microtubules and induce the assembly of anomal structures. According to the degree of the destructive effect on the microtubules and, accordingly, the possible significance in the pathogenesis of Alzheimer disease, metal ions can be arranged in the following sequence Al3+ > Zn2+ > Fe3+. Moreover, phosphorylation of tubulin and microtubules associated proteins in the presence of aluminum ions to the greatest extent reflects the phosphorylation of these proteins at AD. Comparison of data on the structure of microtubules after their assembly from brains of AD patients tubulin and microtubules associated proteins from brains of AD patients, and from the brain of rats, but in the presence of metal ions, confirm the conclusion about the possible role of the metals in the AD etiopathogenesis.Обобщены собственные результаты сравнительного исследования эффектов ионов железа, цинка и алюминия на структуру микротрубочек в процессе их сборки из тубулина и микротубуллоассоциированных белков мозга крысы с данными по изменению структуры микротрубочек в процессе их сборки из тубулина и белков, ассоциированных с микротрубочками (МАР от англ. microtubules associated proteins), мозга больных болезнью Альцгеймера (БА). В мозге больных БА выявлено значительное снижение количества растворимого тубулина, по сравнению с контрольной группой, в гиппокампе, лобной коре и чёрной субстанции, но не в нижней оливе. Отработаны условия, позволившие впервые провести in vitro полимеризацию тубулина и MAP мозга больных БА и получить электронные микрофотографии образовавшихся структур. Показано, что при БА нарушен процесс сборки микротрубочек, в результате чего образуются дефектные структуры. С другой стороны, исследование влияния ионов Al3+, Fe3+, Zn2+ на сборку и структуру микротрубочек из тубулина и MAP мозга крысы показало, что любой из исследованных нами металлов способен снижать количество микротрубочек и вызывать образование аномальных структур. По степени деформирующего воздействия на микротубулярную систему клеток мозга и, соответственно, возможной значимости в патогенезе БА, ионы металлов можно расположить в следующей последовательности Al3+ > Zn2+ > Fe3+. Более того, спектр фосфорилирования тубулина и MAP в присутствии ионов алюминия в наибольшей степени отражает фосфорилирование этих белков при болезни Альцгеймера. Сопоставление данных о нарушениях структуры микротрубочек, наблюдаемых при их сборке из препаратов тубулина и MAP из мозга больных БА, и из мозга крыс, но в присутствии ионов металлов, подтверждают вывод о возможной роли металлов в этиопатогенезе болезни Альцгеймера

Современные тенденции в создании препаратов для лечения болезни Альцгеймера и их клинические испытания

Intracellular and extracellular accumulation of fibrillary proteins, beta-amyloid and hyperphosphorylated Tau, in patients with Alzheimer’s disease (AD) leads to chronic and progressive neurodegenerative process. Overaccumulation of aggregates results in synaptic dysfunction and inevitable neuronal loss. Although the exact molecular pathways of the AD still require better understanding, it is clear this neuropathology is a multifactorial disorder where the advanced age is the main risk factor. Lately, several dozens of drug candidates have succeeded to phase II clinical trials; however, none has passed phase III. In this review we summarize existing data on anti-AD therapeutic agents currently undergoing clinical trials and included in the public websites www.clinicaltrials.gov and Alzforum.org as well as the Thomson Reuters «Integrity» database. We revealed three major trends in AD drug discovery. First, developing of “disease-modifying agents” could potentially slow the progression of structural and functional abnormalities in the central nervous system providing sustainable improvements of cognitive functions, which persist even after drug withdrawal. Secondly, the focused design of multitargeted drugs acting on multiple key molecular pathways. Finally, the repositioning of drugs that are already available on the market for the novel (anti-AD) application provides a promising strategy for finishing clinical trials and re-marketing.При болезни Альцгеймера (БА) происходит внутриклеточное и внеклеточное накопление фибриллярных белков: бета-амилоида и гиперфосфорилированного тау, которые приводят к хроническому и прогрессирующему нейродегенеративному процессу в мозге. Накопление отложений вызывает синаптическую дисфункцию и неизбежную гибель нейронов. До сих пор молекулярные механизмы БА изучены не полностью, однако установлено, что БА является многофакторным расстройством, при этом преклонный возраст является основным фактором риска. За последнее десятилетие более 50 лекарственных кандидатов успешно прошли клинические исследования II фазы, при этом ни один из них не прошел исследования фазы III. С использованием общедоступного интернет-ресурса www.clinicaltrials.gov и Alzforum.org, а также базы Thomson Reuters “Integrity” в обзоре суммированы данные по разработке препаратов для лечения болезни Альцгеймера, находящихся в настоящее время на клинических исследованиях. Выделены некоторые основные тенденции: (1) разработка соединений, действующих на основные стадии патогенеза болезни (так называемые “болезнь-модифицирующие” средства) – препараты, которые могут замедлить развитие структурных и функциональных аномалий в центральной нервной системе, обеспечивая устойчивое улучшение когнитивных функций, сохраняющихся даже после отмены препарата; (2) целенаправленная разработка мультитаргетных лекарств, действующих на несколько молекулярных мишеней, вовлеченных в патогенез болезни; (3) репозиционирование известных ранее лекарств на новое (анти-альцгеймеровское) применение, представляющее собой очень перспективный подход

Митохондрии как важная мишень при поиске новых препаратов для лечения болезни Альцгеймера и старческих деменций

The review and summarizes own and literature data about the role of mitochondria as the important target in the search for drugs for the treatment of neurodegenerative diseases. Aging is a major risk factor for sporadic forms of various neurodegenerative diseases, including Alzheimer′s disease. One of the most argued and currently accepted theories is the Mitochondrial Free Radical Theory of Aging. Mitochondrial hypotheses of the development of sporadic forms of neurodegenerative diseases particularly Alzheimer′s disease, are closely connected with it. Impairments of mitochondrial functions lead to a decrease in their ability to regulate calcium homeostasis in the cell and to a decrease in the threshold for the induction of mitochondrial permeability transition (MPT) pores. MPT inhibitors can be considered as a promising approach to the treatment of neurodegenerative diseases, since these drugs can not only exhibit the properties of neuroprotectors, but also can provide normalization of synaptic activity due to increased calcium capacity of mitochondria. The review presents data on the number of MPT inhibitors, including endogenous compounds melatonin and N-acetylserotonin, their bioisosteric analogue Dimebon and a number of other compounds. The use of mitochondria as a basis for the formation of screening strategy for the search for compounds for the treatment of neurodegenerative diseases is of particular interest – both as a test of their potential toxicity, and as a basis for the creation of metabolic stimulants and drugs with neuroprotective and cognitive-stimulating effect.Обобщены собственные и литературные данные, обосновывающие роль митохондрий как важнейшей мишени при поиске препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний. Старение является основным фактором риска спорадических форм различных нейродегенеративных заболеваний, в том числе и болезни Альцгеймера (БА). Одной из наиболее аргументированных и принятых в настоящее время является свободнорадикальная митохондриальная теория старения. Именно с ней тесно связаны и митохондриальные гипотезы развития спорадических форм нейродегенеративных заболеваний и, в частности, БА. Нарушение митохондриальных функций приводит к снижению их способности регулировать гомеостаз кальция в клетке и снижению порога для индукции поры митохондриальной проницаемости (МРТ). Ингибиторы МРТ можно рассматривать как перспективный подход к терапии нейродегенеративных заболеваний, так как эти препараты могут не только проявлять свойства нейропротекторов, но и обеспечивать нормализацию синаптической активности благодаря увеличенной кальциевой ёмкости митохондрий. В обзоре представлены данные о ряде ингибиторов МРТ, включая эндогенные соединения – мелатонин, N-ацетилсеротонин, их биоизостерный аналог димебон и ряд других соединений. Использование митохондрий как основы для формирования скрининговой стратегии поиска соединений для лечения нейродегенеративных заболеваний представляет особый интерес и как тестирование их потенциальной токсичности, и как основа для создания метаболических стимуляторов и препаратов, обладающих нейропротекторным и когнитивно-стимулирующим действием

Gamma-carbolines derivatives as promising agents for the development of pathogenic therapy for proteinopathy

Uncontrolled protein aggregation, accompanied by the formation of specific inclusions, is a major component of the pathogenesis of many common neurodegenerative diseases known as proteinopathies. The intermediate products of this aggregation are toxic to neurons and may be lethal. The development strategy of pathogenic therapy for proteinopathy is based on the design of drugs capable of both inhibiting proteinopathy progression and increasing the survival of affected neurons. The results of a decade-long research effort at leading Russian and international laboratories have demonstrated that Dimebon (Latrepirdine), as well as a number of its derivatives from a gamma-carboline group, show a strong neuroprotective effect and can modulate the course of a neurodegenerative process in both in vitro and in vivo model systems. The accumulated data indicate that gamma-carbolines are promising compounds for the development of pathogenic therapy for proteinopathies

Gamma-carbolines derivatives as promising agents for the development of pathogenic therapy for proteinopathy

Uncontrolled protein aggregation, accompanied by the formation of specific inclusions, is a major component of the pathogenesis of many common neurodegenerative diseases known as proteinopathies. The intermediate products of this aggregation are toxic to neurons and may be lethal. The development strategy of pathogenic therapy for proteinopathy is based on the design of drugs capable of both inhibiting proteinopathy progression and increasing the survival of affected neurons. The results of a decade-long research effort at leading Russian and international laboratories have demonstrated that Dimebon (Latrepirdine), as well as a number of its derivatives from a gamma-carboline group, show a strong neuroprotective effect and can modulate the course of a neurodegenerative process in both in vitro and in vivo model systems. The accumulated data indicate that gamma-carbolines are promising compounds for the development of pathogenic therapy for proteinopathies

[Proteinopathies--forms of neurodegenerative disorders with protein aggregation-based pathology]

A number of neurodegenerative disorders have recently been coalesced into a group of proteinopathies because of the similarity of molecular mechanisms underlying their pathogenesis. A key step in the development of proteinopathies is a structural change that triggers aggregation of proteins, which are intrinsically prone to form aggregates due to their physical and chemical properties. Present review is devoted to the recent progress in the field of proteinopathies with specific focus on properties of aggregate-prone proteins, main stages of the development of molecular pathology and the role of cellular clearance systems in progression of neurodegeneration. Recent modifications in the nomenclature of neurodegenerative diseases will also be addressed