The disruption of proteostasis in neurodegenerative diseases

Cells count on surveillance systems to monitor and protect the cellular proteome which, besides being highly heterogeneous, is constantly being challenged by intrinsic and environmental factors. In this context, the proteostasis network (PN) is essential to achieve a stable and functional proteome. Disruption of the PN is associated with aging and can lead to and/or potentiate the occurrence of many neurodegenerative diseases (ND). This not only emphasizes the importance of the PN in health span and aging but also how its modulation can be a potential target for intervention and treatment of human diseases.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

The 'Acute Reference Dose' and acute dietary intake. National and international developments

In dit rapport worden de (inter)nationale ontwikkelingen met betrekking tot de ARfD en de bijbehorende innameberekeningen bediscussieerd. Voor het afleiden van de ARfD heeft Nederland een uitgebreide richtlijn gepubliceerd. Op internationaal niveau is verdere harmonisatie gewenst. Binnen de EU wordt gewerkt aan een richtlijn voor de ARFD en internationale harmonisatie vind plaats binnen een werkgroep van de FAO-JMPR-WHO (met participatie van RIVM). Twee belangrijke aspecten voor het beleid zijn het vaststellen van een separate ARfD voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd en hoe om te gaan met overschrijdingen van de ARfD. Op het gebied van de acute innameberekeningen is er behoefte aan meer adequate data (bijv. Specifieke consumptiegegevens, residuvariabiliteit). Voor het implementeren van probabilistische methoden moet (inter)nationale harmonisatie worden ontwikkeld waarbij afspraken moeten worden bewerkstelligd voor een aantal fundamentele keuzes die de basis vormen voor de berekeningen.In this report the (inter)national developments with respect to the ARfD and acute dietary intake calculations are discussed. In the Netherlands, a comprehensive guideline for setting the ARfD has been published. On the international level further harmonisation is necessary. Within the EU a guideline for setting the ARfD is being developed and further international harmonisation is developed in a working group of FAO-JMPR-WHO (in which RIVM participates). Two important policy aspects for setting the ARfD concern the setting of a separate ARfD for women of child-bearing age and how to deal with exceedence of the ARfD. With respect to acute dietary intake calculations there is a need for more adequate data (e.g. specific consumption data, residue variability). In order to implement probabilistic methods further (inter)national harmonisation should be developed for some fundamental issues which form the basis of these calculations.VW

The Acute Reference Dose and Acute Dietary intake assessment: National and International developments.

In the project "Acute toxicity and risk assessment", one of the goals was to actively participate in activities that promote international harmonisation of the Acute Reference Dose (ARfD) concept. At the international level, the Joint Meeting of Pesticides Residues of the WHO and FAO develops international harmonised guidance for setting the ARfD in which RIVM/SIR contributes. A final EU guidance document is not yet released but the EU guidance will probably follow the WHO strategy in general. For acute food intake calculations, the introduction of probabilistic exposure tools is an important issue. International harmonisation as propmoted by VWS appears to be well developed now for pesticides but the following specific subjects will need further (policy) attention: 1) use of ARfD for both preventive risk assessment and inspection tasks, 2) use of ARfD in other chemical frameworks, 3) procedure for setting provisional national ARfD values for pesticides without an official European ARfD, 4) mixed sampling during inspection measurements (e.g. virtual cumulative exposure to various pesticides), and 5) (inter)national harmonisation of probabilistic exposure calculations.In het project 'Acute toxiciteit en risicoschatting', was een van de doelstelling om actief te participeren in activiteiten die leiden tot internationale harmonisatie van het Acute Reference Dose (ARfD) concept. Op het internationale vlak wordt er goede guidance ontwikkeld binnen de 'Joint Meeting of Pesticides Residues' van de WHO en de FAO waarin RIVM/SIR participeert. Een definitief EU richtlijndocument is nog niet beschikbaar maar het is te verwachten dat de EU de JMPR benadering zal volgen. Met betrekking tot de acute innameberekeningen is de introductie van probabilistische blootstellingsberekeningen een belangrijk aandachtspunt. Internationale harmonisatie zoals ondersteund door VWS lijkt nu goed ontwikkeld te worden voor pesticiden hoewel de volgende aspecten die in dit rapport worden bediscussieerd een nadere (beleidsmatige) aandacht verdienen: 1) gebruik van de ARfD bij toelatingsprocedures en handhaving, 2) gebruik van de ARfD in andere stoffenkaders (bijvoorbeeld drinkwater richtlijnen), 3) procedure om voorlopige nationale ARfD waarden vast te stellen voor pesticiden waarvoor nog geen EU waarde beschikbaar is (bijvoorbeeld in geval van handhaving), 4) mengmonsters bij de handhaving (bijvoorbeeld virtuele cumulatieve blootstelling aan verschillende pesticiden) en 5) (inter)nationale harmonisatie van probabilistische blootstellingberekeningen

The 'Acute Reference Dose' and acute dietary intake. National and international developments

In this report the (inter)national developments with respect to the ARfD and acute dietary intake calculations are discussed. In the Netherlands, a comprehensive guideline for setting the ARfD has been published. On the international level further harmonisation is necessary. Within the EU a guideline for setting the ARfD is being developed and further international harmonisation is developed in a working group of FAO-JMPR-WHO (in which RIVM participates). Two important policy aspects for setting the ARfD concern the setting of a separate ARfD for women of child-bearing age and how to deal with exceedence of the ARfD. With respect to acute dietary intake calculations there is a need for more adequate data (e.g. specific consumption data, residue variability). In order to implement probabilistic methods further (inter)national harmonisation should be developed for some fundamental issues which form the basis of these calculations.In dit rapport worden de (inter)nationale ontwikkelingen met betrekking tot de ARfD en de bijbehorende innameberekeningen bediscussieerd. Voor het afleiden van de ARfD heeft Nederland een uitgebreide richtlijn gepubliceerd. Op internationaal niveau is verdere harmonisatie gewenst. Binnen de EU wordt gewerkt aan een richtlijn voor de ARFD en internationale harmonisatie vind plaats binnen een werkgroep van de FAO-JMPR-WHO (met participatie van RIVM). Twee belangrijke aspecten voor het beleid zijn het vaststellen van een separate ARfD voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd en hoe om te gaan met overschrijdingen van de ARfD. Op het gebied van de acute innameberekeningen is er behoefte aan meer adequate data (bijv. Specifieke consumptiegegevens, residuvariabiliteit). Voor het implementeren van probabilistische methoden moet (inter)nationale harmonisatie worden ontwikkeld waarbij afspraken moeten worden bewerkstelligd voor een aantal fundamentele keuzes die de basis vormen voor de berekeningen

Probabilistische berekening van de inname van stoffen via de voeding - De beleidsvraag bepaalt de methode

In this report the discussion on the use of probabilistic modeling in relation to pesticide use in food crops is analyzed. Due to different policy questions the current discussion is complex and considers safety of an MRL as well as probability of a health risk. The question regarding the use of 'consumers only' data versus 'total population' is addressed in the light of the policy questions at stake. We distinguish four domains in the dietary exposure assessment that require a different probabilistic approach, based on the following two distinctions: long-term vs. acute exposure assessment, and frequently vs. incidentally consumed products. With a recently developed model at RIVM probabilistic modeling can now be performed for long-term and acute dietary intake in the case of frequently and incidentally eaten foods. Modeling the intake for more than one food is, at this stage, only possible for assessing long-term dietary intake where zero daily (total) intakes are rare.Probabilistische modellering voor het berekenen van de inname van bestrijdingsmiddelen via de voeding heeft het voordeel dat onnodig conservatieve schattingen worden voorkomen. De toepassing van probabilistische modellering vereist echter dat verschillende beleidsbeslissingen expliciet moeten worden genomen. Deze betreffen de fractie van de bevolking die beschermd moet worden in de acceptabele fractie van dagen met overschrijding. Dit rapport analyseert de verschillende beleidsvragen die leiden tot een innameberekening uit voedsel. De eerste betreft de veiligheid van elk voedingsmiddel, de tweede het risico van een partij met te hoog residugehalte en de derde beleidsvraag gaat in op het gezondheidsrisico bij werkelijke blootstelling. Innameberekeningen worden bemoeilijkt doordat de informatie die in de Nederlandse Voedselconsumptie Peiling (VCP) beperkt is en bewerkt moet worden voordat deze te gebruiken is. Getoond wordt dat de beleidsvraag bepalend is voor de manier waarop een innameberekening dient te worden uitgevoerd. Het berekenen van de lange-termijn inname van voedingsmiddelen die veel worden gegeten was al langer mogelijk. Met behulp van een recent op het RIVM ontwikkeld model zijn probabilistische innameberekeningen nu ook mogelijk voor voedingsmiddelen die incidenteel worden gegeten. Ook kan de korte-termijn inname (1 dag) worden berekend. Het berekenen van de inname van bestrijdingsmiddelen via meerdere voedingsmiddelen is alleen nog maar mogelijk voor de lange-termijn inname van frequent gegeten voedingsmiddelen

Probabilistische berekening van de inname van stoffen via de voeding - De beleidsvraag bepaalt de methode

Probabilistische modellering voor het berekenen van de inname van bestrijdingsmiddelen via de voeding heeft het voordeel dat onnodig conservatieve schattingen worden voorkomen. De toepassing van probabilistische modellering vereist echter dat verschillende beleidsbeslissingen expliciet moeten worden genomen. Deze betreffen de fractie van de bevolking die beschermd moet worden in de acceptabele fractie van dagen met overschrijding. Dit rapport analyseert de verschillende beleidsvragen die leiden tot een innameberekening uit voedsel. De eerste betreft de veiligheid van elk voedingsmiddel, de tweede het risico van een partij met te hoog residugehalte en de derde beleidsvraag gaat in op het gezondheidsrisico bij werkelijke blootstelling. Innameberekeningen worden bemoeilijkt doordat de informatie die in de Nederlandse Voedselconsumptie Peiling (VCP) beperkt is en bewerkt moet worden voordat deze te gebruiken is. Getoond wordt dat de beleidsvraag bepalend is voor de manier waarop een innameberekening dient te worden uitgevoerd. Het berekenen van de lange-termijn inname van voedingsmiddelen die veel worden gegeten was al langer mogelijk. Met behulp van een recent op het RIVM ontwikkeld model zijn probabilistische innameberekeningen nu ook mogelijk voor voedingsmiddelen die incidenteel worden gegeten. Ook kan de korte-termijn inname (1 dag) worden berekend. Het berekenen van de inname van bestrijdingsmiddelen via meerdere voedingsmiddelen is alleen nog maar mogelijk voor de lange-termijn inname van frequent gegeten voedingsmiddelen.In this report the discussion on the use of probabilistic modeling in relation to pesticide use in food crops is analyzed. Due to different policy questions the current discussion is complex and considers safety of an MRL as well as probability of a health risk. The question regarding the use of 'consumers only' data versus 'total population' is addressed in the light of the policy questions at stake. We distinguish four domains in the dietary exposure assessment that require a different probabilistic approach, based on the following two distinctions: long-term vs. acute exposure assessment, and frequently vs. incidentally consumed products. With a recently developed model at RIVM probabilistic modeling can now be performed for long-term and acute dietary intake in the case of frequently and incidentally eaten foods. Modeling the intake for more than one food is, at this stage, only possible for assessing long-term dietary intake where zero daily (total) intakes are rare.VWS-VG

Cumulatieve blootstelling aan cholinesterase remmende bestrijdingsmiddelen: een overzicht van de huidige kennis en implicaties voor het beleid

Blootstelling aan meerdere bestrijdingsmiddelen tegelijk in de dagelijkse voeding is een potentieel probleem. Dit probleem kan zich met name voordoen bij bestrijdingsmiddelen met een zelfde werkingsmechanisme (zoals de z.g. organofosfaten). Maatschappelijke organisaties dringen aan op het meewegen van dergelijke gecumuleerde blootstelling in de risicobeoordeling. Het RIVM zet in dit rapport op een rij wat er bekend is over dit onderwerp en op welke manier zo'n cumulatieve blootstelling kan worden bepaald. Er zijn op dit moment methoden beschikbaar maar een wetenschappelijke onderbouwing voor de optelling van effecten ontbreekt nog deels. Het is niet duidelijk of de effecten van de organofosfaten wel additief zijn en volgens het principe van Relatieve Potentie Factoren (RPF) kunnen worden opgeteld. De informatie over residuen van bestrijdingsmiddelen en de methoden voor innameberekeningen zullen ook verbeterd moeten worden. Het meewegen van cumulatieve blootstelling heeft ook consequenties voor het risicomanagement en de besluitvorming bij handhaving en toelating; hiervoor zullen door het beleid keuzes moeten worden gemaakt.Cumulative exposure to various residues of pesticides in food is a potential area of concern. This issue is especially relevant for pesticides with a common mechanism of toxicity (e.g. organophosphates). Non-governmental organisations emphasis the need for inclusion of cumulative exposure in the risk assessment procedures for pesticides. In this report, RIVM evaluates the available information on cumulative exposure to pesticides and by what methods a cumulative risk assessment can be performed. Although methods are currently available the scientific basis for the summation of the effects is partly lacking. It is not clear whether the effects of all organophosphate combinations are truly additive and whether the approach with Relative Potency Factors (RPF) is valid. In addition the available residue data of pesticides and the available probabilistic tools for intake assessment should be improved. The inclusion of cumulative exposure to pesticides also has an impact on risk management decisions for authorisation and inspection procedures; policy makers will have to make choices in this area.VW

Cumulatieve blootstelling aan cholinesterase remmende bestrijdingsmiddelen: een overzicht van de huidige kennis en implicaties voor het beleid

Cumulative exposure to various residues of pesticides in food is a potential area of concern. This issue is especially relevant for pesticides with a common mechanism of toxicity (e.g. organophosphates). Non-governmental organisations emphasis the need for inclusion of cumulative exposure in the risk assessment procedures for pesticides. In this report, RIVM evaluates the available information on cumulative exposure to pesticides and by what methods a cumulative risk assessment can be performed. Although methods are currently available the scientific basis for the summation of the effects is partly lacking. It is not clear whether the effects of all organophosphate combinations are truly additive and whether the approach with Relative Potency Factors (RPF) is valid. In addition the available residue data of pesticides and the available probabilistic tools for intake assessment should be improved. The inclusion of cumulative exposure to pesticides also has an impact on risk management decisions for authorisation and inspection procedures; policy makers will have to make choices in this area.Blootstelling aan meerdere bestrijdingsmiddelen tegelijk in de dagelijkse voeding is een potentieel probleem. Dit probleem kan zich met name voordoen bij bestrijdingsmiddelen met een zelfde werkingsmechanisme (zoals de z.g. organofosfaten). Maatschappelijke organisaties dringen aan op het meewegen van dergelijke gecumuleerde blootstelling in de risicobeoordeling. Het RIVM zet in dit rapport op een rij wat er bekend is over dit onderwerp en op welke manier zo'n cumulatieve blootstelling kan worden bepaald. Er zijn op dit moment methoden beschikbaar maar een wetenschappelijke onderbouwing voor de optelling van effecten ontbreekt nog deels. Het is niet duidelijk of de effecten van de organofosfaten wel additief zijn en volgens het principe van Relatieve Potentie Factoren (RPF) kunnen worden opgeteld. De informatie over residuen van bestrijdingsmiddelen en de methoden voor innameberekeningen zullen ook verbeterd moeten worden. Het meewegen van cumulatieve blootstelling heeft ook consequenties voor het risicomanagement en de besluitvorming bij handhaving en toelating; hiervoor zullen door het beleid keuzes moeten worden gemaakt

Assessment of the e-health monitor: a portrayal of the digital transition in the healthcare sector

Moderne technologie maakt zorg op afstand mogelijk. Digitale zorg, of e-health, kan de zorg mogelijk betaalbaarder, toegankelijker en beter maken. Het ministerie van VWS wil weten in hoeverre de zorg digitaler wordt en welke effecten dat heeft op patiënten en zorgverleners. Het RIVM heeft op verzoek van VWS verkend hoe deze ontwikkeling met een nieuwe e-health monitor in kaart kan worden gebracht. De bedoeling is om de omvang van de digitale zorg in cijfers weer te geven, en te duiden waarom digitale hulpmiddelen wel of niet worden gebruikt. De monitor kan aangeven hoe e-health wordt ingezet door onder andere huisartsen, in ziekenhuizen, bij de zorg voor ouderen en voor mensen met een verstandelijke beperking. Het RIVM heeft dit advies in samenwerking met relevante partijen opgesteld. Het advies reikt een aantal indicatoren aan om kenmerken van de digitale zorg te kunnen gaan meten. Bijvoorbeeld de mate waarin organisaties in staat zijn om gegevens digitaal uit te wisselen of het gebruiksgemak. Voor sommige indicatoren kunnen bestaande data over e-health worden gebruikt. Wel zijn aanvullende data nodig, onder andere over ervaringen van zorgverleners en patiënten. De monitor kan verschillen in de aard en omvang van de digitale zorg gaan aangeven, zoals tussen regio's en groepen patiënten. Bovendien kan de monitor laten zien hoe patiënten en zorgverleners de digitale zorg ervaren. Het advies bevat verder voorbeelden van best practices die anderen kunnen inspireren. Tot slot wordt aanbevolen om te onderzoeken welke factoren de digitale zorg bevorderen of belemmeren. Dit gaat dus verder dan het gebruik van specifieke digitale toepassingen monitoren. De overgang naar een digitaler zorgproces is niet vanzelfsprekend: e-health toepassingen komen niet altijd van de grond, verdwijnen soms weer, of worden maar door een kleine groep mensen gebruikt. Zorg op afstand met digitale ondersteuning is in deze coronacrisis essentieel. Het is nu nog niet in te schatten of en hoe deze zorg op afstand na deze crisis gebruikt blijft worden. De nieuwe monitor is een vervolg op de monitor die Nictiz en het NIVEL tussen 2013 en 2019 hebben uitgebracht.Healthcare can be provided at a distance thanks to modern technology. Moreover, digital care, or e-health, may make the provision of healthcare more affordable, more accessible and more effective. The Ministry of Health, Welfare and Sport (VWS) wants to know to what extent care is going to become more digital and the effects it will have on patients and care providers. At the request of VWS, RIVM has assessed how this development can be depicted using a new e-health monitor. The idea is to portray the extent of digital care in figures and to indicate why digital applications are, or are not, being used. The monitor can provide an indication of how ehealth is being used, for example by GPs, in hospitals, in care for the elderly and for people with an intellectual disability. RIVM has drawn up this advice in cooperation with relevant parties. The advice provides a number of indicators which can be used to measure characteristics of digital care, for instance the degree to which organisations are able to exchange data digitally, or the ease of use. Although existing data about e-health can be used for some indicators, additional data is also required, for example on the experiences of healthcare professionals and patients. The monitor can highlight differences between the nature and scope of digital care, such as those between regions and groups of patients. In addition, the monitor can show how patients and healthcare professionals experience digital care. The advice also contains examples of best practices which can inspire others. Last but not least, it is recommended that research is carried out to determine which factors encourage or impede digital care. This therefore goes beyond monitoring the use of specific digital applications. The transition to a more digital healthcare process is not something that will happen automatically because e-health applications do not always get off the ground, sometimes they disappear again, or are used only by a small group of people. Care at a distance with digital support is essential during this coronavirus crisis. It is currently impossible to estimate whether and how this care at a distance can continue to be used after this crisis. The new monitor is a follow-up to the monitor reports published by Nictiz and the NIVEL between 2013 and 2019.Ministerie van VW