Immunoprophylactic and immunotherapeutic prospects in prion diseases

Prion diseases or transmissible subacute spongiform encephalopathies (TSSE) are fatal neurodegenerative conditions, for which there is so far no known treatment or prevention. Promising results achieved in the field of Alzheimer disease give however some reasons to hope that individuals with the disease or individuals at risk might benefit from similar immunoprophylactic or immunotherapeutic approaches. This article reviews current knowledge on the immunology of prion diseases. In the first section we describe the known routes of prion lymphoinvasion from the periphery to the sites of neuroinvasion. The second section focuses on the mediators of innate immunity mobilized within the central nervous system and on their ambivalent role in the pathogenesis of the disease. The final section describes the vaccine approaches aimed at stimulating adaptive immunity and at creating, in association with the mediators of the innate immune system, a defence barrier against prions.Les maladies à prions ou encéphalopathies spongiformes subaiguës transmissibles (ESST) sont des affections neurodégénératives fatales, contre lesquelles il n'existe à ce jour aucun traitement ou prophylaxie connu. Des résultats encourageants obtenus dans la maladie d'Alzheimer, laissent toutefois espérer que des approches immunoprophylactiques ou immunothérapeutiques puissent un jour être mises en oeuvre chez des sujets atteints d'ESST ou chez des sujets à risque. Ce mémoire vise à faire le point dans ce domaine. Dans une première partie, nous décrivons les voies connues de la lymphoinvasion dans les formes acquises de maladie, voies à travers lesquelles les prions progressent au sein même du système lymphoïde, depuis la périphérie jusqu'au sytème nerveux central. Dans une deuxième partie, nous mettons l'accent sur les agents de l'immunité innée mobilisés dans le système nerveux central et sur leur rôle ambivalent dans la pathogénie des ESST. Enfin, la dernière partie est consacrée aux approches vaccinales destinées à stimuler l'immunité adaptative et à construire, en collaboration avec le système immunitaire inné, une barrière défensive contre l'agent pathogène

Immunotherapy of neurodegenerative diseases: is it time to change paradigm?

Prion diseases belong to the family of neurodegenerative disorders. They are characterized by the presence, in the central nervous system, of host proteins that by changing conformation and forming soluble multimeric aggregates, and fibrillar amyloid plaques become neurotoxic. To date, there is no treatment capable of deeply modifying the dramatic and lethal course of those diseases. Accumulating clinical and experimental data have nevertheless shown that innate and adaptive immune agents could slow down the course of neurodegenerative pathologies. Immunotherapy has become a promising therapeutic tool, despite the fact that the outcome of the first clinical trials has not fulfilled all promises. First, we will review currently developed strategies, most of them based on the use of antibodies directed against pathogenic proteins. Then, we will discuss alternative strategies relying on cellular immunity, and we will present our latest results involving the adoptive transfer of T lymphocytes. We will conclude by discussing pending issues and questions in the quest for safe and efficient treatments against neurodegenerative diseases.Les maladies à prions appartiennent à la famille des maladies neurodégénératives. Celles-ci se caractérisent par la présence, dans le système nerveux central, de protéines constitutives de l'hôte qui en changeant de conformation et en formant, dans un premier temps, des agrégats multimériques solubles, puis secondairement des dépôts fibrillaires de type amyloïde, deviennent neurotoxiques. Il n'existe à ce jour aucun traitement de fond capable de modifier le cours dramatique et inexorable de ces pathologies. Des données cliniques et expérimentales se sont cependant récemment accumulées montrant que des effecteurs de l'immunité innée et adaptative pouvaient freiner leur développement. L'immunothérapie est devenue l'une des voies les plus prometteuses de traitement, même si les premiers résultats ne sont pas encore à la hauteur des espérances. Nous commencerons par une évaluation critique des stratégies actuellement développées, essentiellement fondées sur la mise en jeu d'anticorps dirigés contre les protéines pathogènes. Nous discuterons ensuite de l'opportunité de mettre en œuvre des approches alternatives reposant sur l'immunité cellulaire, et présenterons nos derniers résultats concernant le transfert adoptif de lymphocytes T. Nous conclurons enfin sur une liste de questions ouvertes dont il ne sera sans doute pas possible de faire l'économie pour parvenir à des solutions thérapeutiques sûres et efficaces

Maladies à prions

La longue période d’incubation des infections à prions offre une fenêtre pour une possible intervention thérapeutique avant l’atteinte irréversible et toujours fatale du système nerveux central. Cependant les événements physiopathologiques de ce stade asymptomatique sont encore mal compris. En particulier, alors que les sites anatomiques d’accumulation des prions sont bien identifiés, leurs modes de propagation dans l’organisme sont mal connus et apparemment complexes. Nous nous intéressons dans cet article à l’implication des cellules dendritiques comme vecteurs de ces agents. Grâce à des propriétés uniques d’exploration et de migration, les cellules dendritiques peuvent capturer les prions et faciliter leur propagation. Mais quelle est leur implication réelle dans la pathogenèse 

Immunoprophylaxie et immunothérapie des maladies à prions (développement d'un vaccin anti-prion basé sur l'utilisation des cellules dentritiques dans un modèle de tremblante murine)

LYON1-BU Santé (693882101) / SudocTOULOUSE-EN Vétérinaire (315552301) / SudocSudocFranceF

Le diagnostic de laboratoire des infections abortives des ruminants

International audienc

Systemic BCG immunization induces persistent lung mucosal multifunctional CD4 T_EM cells which expand following virulent mycobacterial challenge

To more closely understand the mechanisms of how BCG vaccination confers immunity would help to rationally design improved tuberculosis vaccines that are urgently required. Given the established central role of CD4 T cells in BCG induced immunity, we sought to characterise the generation of memory CD4 T cell responses to BCG vaccination and M. bovis infection in a murine challenge model. We demonstrate that a single systemic BCG vaccination induces distinct systemic and mucosal populations of T effector memory (T(EM)) cells in vaccinated mice. These CD4(+)CD44(hi)CD62L(lo)CD27(−) T cells concomitantly produce IFN-γ and TNF-α, or IFN-γ, IL-2 and TNF-α and have a higher cytokine median fluorescence intensity MFI or ‘quality of response’ than single cytokine producing cells. These cells are maintained for long periods (>16 months) in BCG protected mice, maintaining a vaccine–specific functionality. Following virulent mycobacterial challenge, these cells underwent significant expansion in the lungs and are, therefore, strongly associated with protection against M. bovis challenge. Our data demonstrate that a persistent mucosal population of T(EM) cells can be induced by parenteral immunization, a feature only previously associated with mucosal immunization routes; and that these multifunctional T(EM) cells are strongly associated with protection. We propose that these cells mediate protective immunity, and that vaccines designed to increase the number of relevant antigen-specific T(EM) in the lung may represent a new generation of TB vaccines