Химиотерапия в лечении больных метастатическим раком предстательной железы: современное состояние проблемы

The paper reviews the current possibilities of cytostatic chemotherapy in patients with metastatic prostate cancer. It gives the data of studies dealing with the early use of docetaxel in patents with hormone-susceptible tumors and analyzes approaches to sequential therapy with docetaxel, cabazitaxel, and antiandrogens (abiraterone, enzalutamide) in patients with castration-refractory prostate cancer. Assessment of the prognostic role of different clinical and biological factors could provide an algorithm for the choice of first- and second-line therapy in patients with castration resistance.В статье приведен обзор современных возможностей цитостатической химиотерапии у больных метастатическим раком предстательной железы. Представлены данные исследований по раннему назначению доцетаксела у больных с гормонально чувствительными опухолями, проанализированы подходы к последовательной терапии доцетакселом, кабазитакселом и антиандрогенными препаратами (абиратерон, энзалутамид) у больных кастрационно-резистентным раком предстательной железы. На основании оценки прогностической роли различных клинических и биологических факторов представлен алгоритм выбора терапии 1-й и 2-й линии у пациентов с кастрационной резистентностью

Рецензия на статью Д.Т. Гоцадзе, В.Т. Чакветадзе, Э.В. Данелия «Цистэктомия с сохранением предстательной железы и семенных пузырьков»

.

Новые возможности комбинированной антиандрогенной терапии больных метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы

Currently, enzalutamide is the standard of pharmaceutical therapy of metastatic and non-metastatic castration-resistant prostate cancer. However, until recently there was no data on effectiveness and safety of enzalutamide in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Results of 2 large randomized clinical trials ARCHES and ENZAMET showed that early prescription of enzalutamide in combination with standard androgen deprivation therapy allows to significantly increase survival of patient with metastatic hormone-sensitive prostate cancer. The review describes data of these trials and advisability of prescribing enzalutamide in combination with androgen deprivation therapy as 1st line therapy of metastatic hormone-sensitive prostate cancer.В настоящее время препарат энзалутамид является стандартом лекарственной терапии при метастатическом и неметастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы. При этом до недавнего времени отсутствовали данные по эффективности и безопасности энзалутамида при метастатическом гормоночувствительном раке предстательной железы. Результаты 2 крупных рандомизированных исследований ARCHES и ENZAMET продемонстрировали, что раннее назначение энзалутамида в комбинации со стандартной андрогендепривационной терапией позволяет значительно увеличить выживаемость больных метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы. В представленном обзоре освещены данные этих исследований и целесообразность назначения энзалутамида в комбинации с андрогендепривационной терапией в качестве 1-й линии терапии метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы

НОВЫЙ СТАНДАРТ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ НЕМЕТАСТАТИЧЕСКИМ КАСТРАЦИОННО-РЕЗИСТЕНТНЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Men with nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer and a rapidly rising prostate-specific antigen level are at high risk for metastasis. Until recently there was no standard of treatment for this category of patients. A total of 1401 patients with nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer and a prostate-specific antigen doubling time of 10 months or less underwent randomization to double-blind, phase III PROSPER trial. Patients were continuing androgen-deprivation therapy in combination with enzalutamide (at a dose of 160 mg) or placebo once daily. The median metastasis-free survival was 36.6 months in the enzalutamide group versus 14.7 months in the placebo group. Enzalutamide treatment resulted in a 71 % lower risk of radiographic progression or death than did placebo (hazard ratio 0.29; 95 % confidence interval 0.24 to 0.35; p <0.001). Adverse events were consistent with the established safety profile of enzalutamide.У пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы и быстрым ростом уровня простатического специфического антигена существует высокий риск образования метастазов. До недавнего времени не существовало стандарта терапии данной категории пациентов. В двойное слепое исследование III фазы PROSPER был включен 1401 пациент  с неметастатическим  кастрационно-резистентным  раком  предстательной железы и  с временем удвоения  уровня простатического специфического антигена 10 мес или менее. Пациенты продолжали получать андрогендепривационную терапию в комбинации с энзалутамидом в дозе 160 мг или плацебо. По данным исследования медиана выживаемости без образования метастазов составила 36,6 мес в группе энзалутамида по сравнению с 14,7 мес в группе плацебо. Терапия энзалутамидом приводила к снижению риска радиологического прогрессирования или смерти на 71 % по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,29; 95 % доверительный интервал 0,24–0,35; р <0,001). Нежелательные явления соответствовали установленному профилю безопасности энзалутамида

Метастатический рак почки: выбор терапии первой линии

The current practice in prescribing targeted agents for patients with metastatic kidney cancer (KC) is based on the results of a few large-scale multicenter randomized trials of the efficacy of different drugs in different clinical situations. Most international and national oncology and urology associations recommend 3 standard treatment options: 1) bevaсizumab in combination with interferon; 2) sunitinib; 3) pazopanib as first-line therapy in patients with good and intermediate risk metastatic KC. The valid choice of a drug for first-line therapy is one of the topical problems of real clinical practice. The criteria for choosing a drug are primarily its efficacy and toxicity profile. In addition, the specific features of a patient’s health status, the presence of different intercurrent diseases, lifestyle, and professional peculiarities also affect the choice of a treatment regimen. The paper comparatively reviews the efficacy and toxicity of bevaсizumab in combination with interferon at different doses, those of sunitinib and pazopanib, on the basis of which the choice of a drug for the therapy of patients with good and intermediate risk metastatic KC may be planned in a specific clinical situation.Современная практика назначения таргетных агентов у пациентов с метастатическим раком почки (РП) основана на результатах нескольких крупных многоцентровых рандомизированных исследований, в которых изучалась эффективность различных препаратов в различных клинических ситуациях. Большинство международных и национальных онкологических и урологических ассоциаций рекомендуют в качестве терапии первой линии у больных метастатическим РП с хорошим и промежуточным прогнозом 3 стандартных варианта лечения: бевацизумаб в комбинации с интерфероном, сунитиниб и пазопаниб.Одним из актуальных вопросов реальной клинической практики является обоснованный выбор препарата для проведения терапии первой линии. Критериями выбора препарата являются в первую очередь его эффективность и профиль токсичности. Кроме того, особенности статуса здоровья пациента, наличие различных интеркуррентных заболеваний, образ жизни и профессиональные особенности также влияют на выбор схемы лечения. В статье приводится сравнительный обзор эффективности и токсичности бевацизумаба в комбинации с интерфероном в различных дозах, сунитиниба и пазопаниба, на основании которого можно планировать в конкретной клинической ситуации выбор препарата для терапии больных метастатическим РП с хорошим и промежуточным прогнозом

Multimodal therapy for oligometastatic prostate cancer: results from a single-centre study

Introduction. In recent years, interest in the use of radical prostatectomy (RPE) as one of the components of a multimodal approach in patients with lymphogenous disseminated and metastatic prostate cancer (PCa) has grown significantly. At the same time, the dearth of large randomized trials does not make it possible to use this technique in wide clinical practice outside of clinical trials.Purpose of the study. To evaluate the effectiveness of multimodal therapy using combined chemo-hormonal, surgical and radiation therapy in patients with primary oligometastatic hormone-sensitive PCa.Material and methods. The study included 48 patients with primary oligometastatic prostate cancer who received combination treatment within the internal one-research-center protocol. At the first stage, all patients underwent combined drug therapy with docetaxel (75 mg/m2 intravenously every 3 weeks for 6 courses) and degarelix. Patients who had a decrease in PSA level ≤ 2 ng/ml and registered stabilization of the disease according to radiological examination were treated surgically through RPE with extended pelvic and retroperitoneal lymph node dissection. Radiation therapy was performed only in patients with the presence of bone lesions at a dose of 50-70 Gy to the location of bone metastases in the stage 3 plan of combined multimodal therapy.Results. PCa biochemical relapse was verified in 27 (56.3%) patients during the median follow-up of 10 months. The average time to PSA increase was 9.0 ± 5.7 months (from 1 to 24 months), median — 7 months, Six-month PSA relapse-free survival (PSA-RFS) was 61.2 ± 7.5%; 1-year PSA-RFS — 38.0 ± 8.6%. The average duration before the initiation of hormonal therapy was 12 ± 6.1 months (from 3 to 27 months), median: 10 months. Six-month survival before the drug administration was 72.6 ± 6.8%; twelve-month survival: 40.9 ± 8.7%. About 40% of patients with oligometastatic PCa had no signs of progression and did not receive any other drug therapy for 12 months after completion of protocol treatment.Conclusions. Analysis of the study results demonstrates satisfactory oncological outcomes of the studied treatment option in patients with newly diagnosed oligometastatic hormone-sensitive PCa, as well as a low likelihood of side effects and complications. Nevertheless, it is necessary to continue conducting larger and more structured randomized trials to determine the possibility of applying this therapeutic approach in clinical practice

РАДИКАЛЬНАЯ ПРОСТАТЭКТОМИЯ С РАСШИРЕННОЙ ТАЗОВОЙ ЛИМФАДЕНЭКТОМИЕЙ И АДЪЮВАНТНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ ЛИМФОГЕННО-ДИССЕМИНИРОВАННЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

The main radical treatments for patients with prostate cancer (PC) are radical prostatectomy (RPE) and radiotherapy. At the same time pelvic lymphadenectomy (PLAE) in patients with PC is an important diagnostic step during both surgical and radiation treatments. The main goal of PLAE is to evaluate the pelvic lymph nodes. The paper gives the data of a number of trials of the efficiency of RPE with extended PLAE and adjuvant hormonal therapy.Основными методами радикального лечения больных раком предстательной железы (РПЖ) являются радикальная простатэктомия (РПЭ) и лучевая терапия (ЛТ). При этом тазовая лимфаденэктомия (ТЛАЭ) у больных РПЖ — важный диагностический этап как при выполнении хирургического, так и лучевого лечения. Основная цель ТЛАЭ заключается в оценке состояния тазовых лимфатических узлов (ЛУ). В статье приводятся данные ряда исследований, посвященных изучению эффективности РПЭ с расширенной ТЛАЭ и адъювантной гормональной терапии

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ В ГЕТЕРОГЕННОЙ ПОПУЛЯЦИИ БОЛЬНЫХ МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ ПОЧКИ

Most clinical trials were conducted on a thoroughly selected population of patients with mainly clear-cell metastatic renal-cell carcinoma (mRCC) without brain metastases and with a good somatic status. In routine clinical practice, the population of patients with mRCC is more heterogeneous: there are patients who have, in addition to the most common clear-cell mRCC, non-clear-cell mRCC, brain metastases and a somatic ECOG score of > 1. Undoubtedly, practitioners have a concern in the efficiency, tolerance, and expediency of using target drugs in all groups of patients with mRCC. This review gives a number of drugs approved for the treatment of mRCC and analyzes criteria for their choice.Большинство клинических исследований провели на тщательно отобранной популяции пациентов с преимущественно светлоклеточными вариантами метастатического почечно-клеточного рака (мПКР) без метастазов в головной мозг и с хорошим соматическим статусом. В рутинной клинической практике популяция больных мПКР более гетерогенна: помимо наиболее распространенного светлоклеточного мПКР, встречаются пациенты с несветлоклеточными вариантами мПКР, метастазами в головной мозг и с соматическим статусом по шкале ECOG > 1. Несомненно, практикующих врачей интересует эффективность, переносимость и целесообразность применения таргетных препаратов у всех групп больных мПКР. В настоящем обзоре представлен ряд одобренных для лечения мПКР лекарственных препаратов и проанализированы критерии их выбора

Оценка эффективности и безопасности кабазитаксела в комбинации с преднизолоном у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, ранее получавших химиотерапию доцетакселом в повседневной клинической практике. Результаты российского многоцентрового проспективного исследования

Materials and methods. From September 19, 2016 to December 27, 2019, 104 patients received cabazitaxel plus prednisone for a maximum of 10 cycles or disease progression, or unacceptable toxicity, or patient request to stop treatment. Adverse events occurring during treatment, including use of granulocytic colony stimulating factors, were collected. Prostate specific antigen response, objective tumor response (RECIST), progression-free survival and overall survival were analyzed. Treatment period was followed by a follow-up period of 82.0 (36.0–117.0) weeks. Results. 104 patients with histologically proven adenocarcinoma were enrolled and treated. All were Caucasian with a median age of 66 (range 46.0–86.0) years and a median BMI-Score of 26.8 (18.7–43.3) kg/m2. Most patients (57/104, 54.8 %) were ECOG 1. At the time of prostate cancer diagnosis, 63/104 (60.6 %) patients had metastatic disease. The median duration of therapy was 14.5 (0.1–39.0) weeks and the median number of cycles cabazitaxel was 5; 30 (28.8 %) patients received 10 cycles of treatment. Granulocytic colony stimulating factors was received by 52 (50.0 %) patients (prophylactic, n = 31; curative, n = 21). Overall, 102/104 (98.08 %) patients reported at least one treatment emergent adverse event (TEAE), 21/104 (20.19 %) grade ³III TEAEs and 12/104 (11.54 %) serious adverse events. Most TEAEs resolved but 9/104 patients discontinued treatment due to TEAE. Most common TEAEs were related to gastrointestinal system disorders (46/104 (44.23 %) patients, mainly nausea n = 40); blood and lymphatic system disorders (44 (42.31 %) patients, mainly leukopenia n = 22, anemia n = 15, neutropenia n = 11) and general disorders/administration site conditions (22 (21.15 %) patients; mainly asthenia n = 21). Main grade ³III adverse events were related to blood and lymphatic system disorders (11 (10.58 %), including one case of febrile neutropenia), general disorders/administration site conditions (6 (5.77 %), mainly asthenia) and cardiac disorders in 2 (1.92 %) patients. A prostate specific antigen decline of at least 50 % was observed in 23 out of 31 patients with evaluable prostate specific antigen measurements. The objective tumor response was observed in 29 (27.9 %) patients, including 7 (6,7 %) with complete response and 22 (21.2 %) with partial response. Treatment was completed as initially planned in 41/104 (39.4 %) patients, and 61/104 (58.7 %) reached the last follow-up visit. At the last follow-up visit, median overall survival was not reached due to a low number of events. Median progression-free survival at the end of treatment visit was 6.29 (5.1–10.45) months and reached 10.13 (5.55–19.27) months at the last follow-up visit. There was no reported death related to treatment of cabazitaxel during the period of treatment and follow-up period. Conclusion. This prospective, multi-center, national observational, non-interventional register conducted in patients with mCRPC in Russian Federation suggests that cabazitaxel is effective with a manageable safety profile.Введение. Кабазитаксел – таксан следующего поколения, который продемонстрировал клиническую противоопухолевую эффективность у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ) после прогрессирования на фоне терапии доцетакселом и абиратероном или энзалутамидом.Цель исследования – оценка безопасности и эффективности кабазитаксела (25 мг/м2 каждые 3 нед) в комбинации с преднизолоном у пациентов с мКРРПЖ в рутинной практике в рамках российского проспективного мультицентрового наблюдательного исследования.Материалы и методы. C 19.09.2016 по 27.12.2019 пациенты получили комбинацию кабазитаксел + преднизолон максимально 10 циклов терапии, или до прогрессирования заболевания, или до неприемлемой токсичности, или до решения больного прекратить лечение. Во время лечения зафиксированы нежелательные явления (НЯ), включая те, которые потребовали использование гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. Проанализированы ответ по уровню простатического специфического антигена, объективный ответ опухоли (RECIST), выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость. Длительность лечения сопровождалась периодом наблюдения 82,0 (36,0–117,0) нед.Результаты. В исследование были включены и пролечены 104 пациента с гистологически верифицированной аденокарциномой. Все пациенты были европеоидной расы с медианой возраста 66 (46,0–86,0) лет, индекса массы тела 26,8 (18,7–43,3) кг/м2. Большинство пациентов (57/104; 54,8 %) имели 1 балл по шкале ECOG. На момент постановки первичного диагноза рака предстательной железы у 63/104 (60,6 %) пациентов был выявлен метастатический опухолевый процесс. Медиана длительности терапии составила 14,5 (0,1–39,0) нед, количества циклов лечения кабазитакселом – 5; 30 (28,8 %) пациентов получили 10 курсов лечения. Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы получили 52 (50,0 %) пациента (31 – с профилактической, 21 – с лечебной целью).У 102/104 (98,08 %) пациентов было зарегистрировано хотя бы одно связанное с лечением НЯ; у 21/104 (20,19 %) – НЯ ³III степени, у 12/104 (11,54 %) – серьезное НЯ. В большинстве случаев НЯ разрешились, только у 9 пациентов с НЯ лечение было отменено. Наиболее часто регистрировавшиеся НЯ относились к нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта – у 46/104 (44,23 %) пациентов, в основном тошнота (n = 40); нарушения со стороны крови и лимфатической системы отмечены у 44 (42,31 %) пациентов, в основном лейкопения (n = 22), анемия (n = 15), нейтропения (n = 11); общие расстройства и нарушения в месте введения – у 22 (21,15 %) пациентов, в основном астения (n = 21). НЯ ³III степени тяжести были связаны с нарушением со стороны крови и лимфатической системы – у 11 (10,58 %) пациентов, включая 1 случай фебрильной нейтропении; общие расстройства и нарушения в месте введения зарегистрированы у 6 (5,77 %) пациентов, в основном астения; нарушения со стороны сердца – у 2 (1,92 %). У 23/31 (74,19 %) пациентов уровень простатического специфического антигена снизился более чем на 50 % относительно исходного значения. Объективный ответ опухоли выявлен у 29 (27,9 %) пациентов, полный ответ – у 7 (6,7 %), частичный ответ – у 22 (21,2 %). Лечение завершено в запланированном объеме у 41/104 (39,4 %) пациента, 61/104 (58,7 %) больной достиг визита окончания периода последующего наблюдения (последний визит последнего пациента (ПВПП)). Медиана общей выживаемости к ПВПП не была достигнута из-за низкого числа событий. Выживаемость без прогрессирования к концу исследования составила 6,29 (5,1–10,45) мес, к ПВПП – 10,13 (5,55–19,27) мес. Во время периода исследования и периода последующего наблюдения не зарегистрировано летальных исходов, связанных с лечением кабазитакселом.Заключение. Это проспективное многоцентровое национальное наблюдательное неинтервенционное исследование, проведенное у пациентов с мКРРПЖ в России, подтверждает, что кабазитаксел является эффективной терапевтической опцией с управляемым профилем безопасности

ВОЗМОЖНОСТИ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ КАСТРАЦИОННО-РЕЗИСТЕНТНЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Hormone therapy is a basic treatment for locally advanced and/or metastatic prostate cancer (PC); however, most patients become resistant to first-line therapy in the course of time. Abiraterone is a highly active, selective, irreversible CYP17 inhibitor that prevents the conversion of pregnenolone to dehydroepiandrostenedione and that of progesterone to androstenedione in the testes and adrenals, as well as directly in tumor tissue. This drug is able to considerably improve tumor-specific and overall survival rates in patients with castration-resistant PC (CRPC) and it has been approved by the U.S. Food and Drug Administration to treat this cohort of patients. Despite the efficacy of abiraterone, which has been proven during clinical trials, the disease progresses over time. This literature review deals with the possible mechanisms of resistance to abiraterone. A deep insight into the above mechanisms can open up fresh opportunities for resistance control and improve survival rates in patients with CRPC.Гормональная терапия является основным методом лечения местно-распространенного и/или метастатического рака предстательной железы (РПЖ), однако с течением времени у большинства пациентов возникает резистентность к терапии первой линии. Абиратерон – высокоактивный, селективный, необратимый ингибитор CYP17, предотвращающий конверсию прегненолона в дегидроэпиандростендион и прогестерона в андростендион в яичках и надпочечниках, а также непосредственно в опухолевой ткани. Данный препарат позволяет значительно улучшить показатели опухолеспецифической и общей выживаемости у больных кастрационно-резистентным РПЖ (КРРПЖ) и одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарст-венными препаратами США (FDA) для лечения данной когорты пациентов. Несмотря на эффективность абиратерона, доказанную в ходе клинических исследований, с течением времени заболевание прогрессирует. Данный обзор литературы посвящен возможным механизмам развития резистентности к абиратерону. Глубокое понимание указанных механизмов может открыть новые возможности в борьбе с резистентностью и позволит улучшить показатели выживаемости больных КРРПЖ