CD 33 in der akuten melodischen Leukämie

Die akute myeloische Leukämie besitzt weiterhin eine schlechte Prognose. Ob gleich die initiale Chemotherapie in den überwiegenden Fällen eine komplette Remission induziert, so rezidivieren doch die meisten Patienten innerhalb der ersten Jahre nach Diagnosestellung. Antikörperbasierte Therapien sind eine vielversprechende Strategie, um chemoresistente leukämische Zellen zu eliminieren und damit das hohe Rezidivrisiko auf ein Minimum zu reduzieren. Das verbreitetste Antigen für die Immuntherapie der AML ist bisher CD33. Eine Analyse der CD33 Expression leukämischer Blasten von 703 neu diagnostizierten AML Patienten wurde mittels Durchflusszytometrie untersucht und anhand der MFI-Ratio in drei Terzile aufgeteilt. Über 99 % der Patienten galten insgesamt als positiv für CD33. Interessanterweise korrelierte ein hohe CD33 Expression mit einer Mutation des NPM1 Gens und den Subgruppen Gruppen M4 und M5 der FAB Klassifikation. Eine niedrige Expression von CD33 war mit einem komplexen Karyotyp assoziiert (Krupka, Kufer et al. 2014). Leukämische Stammzellen sind überwiegend im Kompartiment der CD34+/CD38- Zellen zu finden und werden als ursächlich für Rezidiv und Resistenz gegen Zytostatika gesehen. In dieser Arbeit wurde die MFI-Ratio auf LIC niedriger als auf anderen leukämischen Zellen gemessen, aber höher als auf CD34+/CD38- Zellen von gesunden Knochenmarksspendern. In teilweise sehr hohen Konzentrationen wurde keine Toxizität von AMG 330, einem bispezifischen CD3-CD33 Antikörper auf Linienmarker negativen Zellen, beobachtet. Dies deutet darauf hin, dass vor allem AML Zellen und LIC durch AMG 330 eliminiert werden und eine sichere klinische Anwendung möglich ist (Krupka, Kufer et al. 2014). Es konnte ein geeignetes E:T Ratio zur Fragestellung der präferentiellen T-Zell vermittelten Zelllyse in Abhängigkeit der CD33 Expression erfolgreich in einem viertägigen Kokultursystem ermittelt werden. In einer Mixkultur mit der hoch CD33 exprimierenden Zelllinie MV4-11 und der niedrig exprimierenden Zelllinie OCI-AML3 wurde bei Zugabe von AMG 330 bereits nach 24 Stunden in allen E:T Ratios eine schnellere Zelllyse der hoch exprimiernden MV4-11 Zelllinie beobachtet. Jedoch wurden bei einer Verlängerung der Kulturdauer beide Zelllinien gleichermaßen eliminiert (Krupka, Kufer et al. 2014). Dies suggeriert einen Effekt auch auf niedrig exprimierende AML Zellen bei längerer Exposition mit AMG 330. Die schnellere Zelllyse von hoch exprimierenden Zellen im Zellmodell unterstützt die Hypothese, dass einige Subgruppen von einer schnellen Kinetik des bispezifischen Antikörpers profitieren könnten, während andere Patienten eine längere Therapie benötigen. Da CD33 ubiquitär auf myeloischen Zellen wie Granulozyten exprimiert wird, wird aber eine zeitliche Begrenzung für die Anwendung des bispezifischen Antikörpers bestehen. Klinische Studien, wie die Phase 1 Studie NCT02520427 werden zeigen, ob sich die in vitro Untersuchungen mit dem bispezifischen Antikörper auch unter den vielen Einflussgrößen einer in vivo Exposition bestätigen lassen

CD 33 in der akuten melodischen Leukämie

Die akute myeloische Leukämie besitzt weiterhin eine schlechte Prognose. Ob gleich die initiale Chemotherapie in den überwiegenden Fällen eine komplette Remission induziert, so rezidivieren doch die meisten Patienten innerhalb der ersten Jahre nach Diagnosestellung. Antikörperbasierte Therapien sind eine vielversprechende Strategie, um chemoresistente leukämische Zellen zu eliminieren und damit das hohe Rezidivrisiko auf ein Minimum zu reduzieren. Das verbreitetste Antigen für die Immuntherapie der AML ist bisher CD33. Eine Analyse der CD33 Expression leukämischer Blasten von 703 neu diagnostizierten AML Patienten wurde mittels Durchflusszytometrie untersucht und anhand der MFI-Ratio in drei Terzile aufgeteilt. Über 99 % der Patienten galten insgesamt als positiv für CD33. Interessanterweise korrelierte ein hohe CD33 Expression mit einer Mutation des NPM1 Gens und den Subgruppen Gruppen M4 und M5 der FAB Klassifikation. Eine niedrige Expression von CD33 war mit einem komplexen Karyotyp assoziiert (Krupka, Kufer et al. 2014). Leukämische Stammzellen sind überwiegend im Kompartiment der CD34+/CD38- Zellen zu finden und werden als ursächlich für Rezidiv und Resistenz gegen Zytostatika gesehen. In dieser Arbeit wurde die MFI-Ratio auf LIC niedriger als auf anderen leukämischen Zellen gemessen, aber höher als auf CD34+/CD38- Zellen von gesunden Knochenmarksspendern. In teilweise sehr hohen Konzentrationen wurde keine Toxizität von AMG 330, einem bispezifischen CD3-CD33 Antikörper auf Linienmarker negativen Zellen, beobachtet. Dies deutet darauf hin, dass vor allem AML Zellen und LIC durch AMG 330 eliminiert werden und eine sichere klinische Anwendung möglich ist (Krupka, Kufer et al. 2014). Es konnte ein geeignetes E:T Ratio zur Fragestellung der präferentiellen T-Zell vermittelten Zelllyse in Abhängigkeit der CD33 Expression erfolgreich in einem viertägigen Kokultursystem ermittelt werden. In einer Mixkultur mit der hoch CD33 exprimierenden Zelllinie MV4-11 und der niedrig exprimierenden Zelllinie OCI-AML3 wurde bei Zugabe von AMG 330 bereits nach 24 Stunden in allen E:T Ratios eine schnellere Zelllyse der hoch exprimiernden MV4-11 Zelllinie beobachtet. Jedoch wurden bei einer Verlängerung der Kulturdauer beide Zelllinien gleichermaßen eliminiert (Krupka, Kufer et al. 2014). Dies suggeriert einen Effekt auch auf niedrig exprimierende AML Zellen bei längerer Exposition mit AMG 330. Die schnellere Zelllyse von hoch exprimierenden Zellen im Zellmodell unterstützt die Hypothese, dass einige Subgruppen von einer schnellen Kinetik des bispezifischen Antikörpers profitieren könnten, während andere Patienten eine längere Therapie benötigen. Da CD33 ubiquitär auf myeloischen Zellen wie Granulozyten exprimiert wird, wird aber eine zeitliche Begrenzung für die Anwendung des bispezifischen Antikörpers bestehen. Klinische Studien, wie die Phase 1 Studie NCT02520427 werden zeigen, ob sich die in vitro Untersuchungen mit dem bispezifischen Antikörper auch unter den vielen Einflussgrößen einer in vivo Exposition bestätigen lassen

Quantitative Modelling and Perspective Taking: Two Competencies of Decision Making for Sustainable Development

Land use change, natural resource use and climate change are challenging Sustainable Development issues (SDGs 13–15). Fostering the competencies to deal with such issues is one core task for current educational endeavors. Among these competencies, decision-making competencies are central. In detail, we investigate how learners evaluate alternative decision-making options to improve existing competence models. We exemplify our competence modelling approach using the designation of a Marine Protected Area. The cross-sectional sample consists of secondary school students and student teachers (N = 760). Partial Credit modelling shows that quantitative modelling of decision-making options is a different competence dimension than perspective taking if contextualized for Sustainable Development. In quantitative modelling, mathematical modelling is used to evaluate and reflect on decision-making options. Perspective taking covers the ability to consider different normative perspectives on Sustainable Development issues. Both dimensions show plausible (latent) correlations with related constructs within the nomological net, i.e., with qualitative arguing, economic literacy, mathematical competencies, reading competencies and analytical problem solving. Furthermore, person-abilities increase with level of education for both dimensions. The identified competence dimensions quantitative modelling and perspective taking were successfully modelled and shown to be distinct; the resulting measuring instrument is reliable and valid

Distinct Occurrence of Proarrhythmic Afterdepolarizations in Atrial Versus Ventricular Cardiomyocytes: Implications for Translational Research on Atrial Arrhythmia

Background: Principal mechanisms of arrhythmia have been derived from ventricular but not atrial cardiomyocytes of animal models despite higher prevalence of atrial arrhythmia (e.g., atrial fibrillation). Due to significant ultrastructural and functional differences, a simple transfer of ventricular proneness toward arrhythmia to atrial arrhythmia is critical. The use of murine models in arrhythmia research is widespread, despite known translational limitations. We here directly compare atrial and ventricular mechanisms of arrhythmia to identify critical differences that should be considered in murine models for development of antiarrhythmic strategies for atrial arrhythmia.Methods and Results: Isolated murine atrial and ventricular myocytes were analyzed by wide field microscopy and subjected to a proarrhythmic protocol during patch-clamp experiments. As expected, the spindle shaped atrial myocytes showed decreased cell area and membrane capacitance compared to the rectangular shaped ventricular myocytes. Though delayed afterdepolarizations (DADs) could be evoked in a similar fraction of both cell types (80% of cells each), these led significantly more often to the occurrence of spontaneous action potentials (sAPs) in ventricular myocytes. Interestingly, numerous early afterdepolarizations (EADs) were observed in the majority of ventricular myocytes, but there was no EAD in any atrial myocyte (EADs per cell; atrial myocytes: 0 ± 0; n = 25/12 animals; ventricular myocytes: 1.5 [0–43]; n = 20/12 animals; p < 0.05). At the same time, the action potential duration to 90% decay (APD90) was unaltered and the APD50 even increased in atrial versus ventricular myocytes. However, the depolarizing L-type Ca2+ current (ICa) and Na+/Ca2+-exchanger inward current (INCX) were significantly smaller in atrial versus ventricular myocytes.Conclusion: In mice, atrial myocytes exhibit a substantially distinct occurrence of proarrhythmic afterdepolarizations compared to ventricular myocytes, since they are in a similar manner susceptible to DADs but interestingly seem to be protected against EADs and show less sAPs. Key factors in the generation of EADs like ICa and INCX were significantly reduced in atrial versus ventricular myocytes, which may offer a mechanistic explanation for the observed protection against EADs. These findings may be of relevance for current studies on atrial level in murine models to develop targeted strategies for the treatment of atrial arrhythmia

Knowledge of Indonesian University Students on the Sustainable Management of Natural Resources

sustainabilit

Clinical Relevance of Anti-TNF Antibody Trough Levels and Anti-Drug Antibodies in Treating Inflammatory Bowel Disease Patients

Background and Aims: The majority of patients treated with anti-tumor necrosis factor (TNF) therapy develop anti-drug antibodies (ADAs), which might result in loss of treatment efficacy. Strict guidelines on measuring trough levels (TLs) and ADA in clinical routine do not exist. To provide real-world data, we took advantage of our tertiary inflammatory bowel disease (IBD) center patient cohort and determined indicators for therapeutic drug monitoring (TDM) and actual consequences in patient care. Methods: We retrospectively collected clinical data of 104 IBD patients treated with infliximab or adalimumab in our IBD clinic. Patients with TL and ADA measurements between June 2015 and February 2018 were included. Results: The main reason for determining TL was increased clinical disease. Subtherapeutic TLs were found in 33 patients, therapeutic TLs in 33 patients, and supratherapeutic TLs in 38 patients. Adjustments in anti-TNF therapy occurred more frequently (p = 0.01) in patients with subtherapeutic TL (24 of 33 patients; 73%) as compared to patients with therapeutic and supratherapeutic TLs (26 of 71 patients; 37%). No correlation could be found between TL and disease activity (p = 0.16). Presence of ADA was found in 16 patients, correlated with the development of infusion reactions (OR: 10.6, RR: 5.4, CI: 2.9–38.6), and was associated with subtherapeutic TL in 15 patients (93.8%). Treatment adaptations were based on TL and/or ADA presence in 36 of 63 patients. Conclusions: TDM showed significant treatment adaptations in patients with subtherapeutic TL. Conversely, in patients with therapeutic and supratherapeutic TLs, reasons for adaptations were based on considerations other than TL, such as clinical disease activity. Further studies should focus on decision-making in patients presenting with supratherapeutic TL in remission

Quantitative Modelling and Perspective Taking : Two Competencies of Decision Making for Sustainable Development

Land use change, natural resource use and climate change are challenging Sustainable Development issues (SDGs 13–15). Fostering the competencies to deal with such issues is one core task for current educational endeavors. Among these competencies, decision-making competencies are central. In detail, we investigate how learners evaluate alternative decision-making options to improve existing competence models. We exemplify our competence modelling approach using the designation of a Marine Protected Area. The cross-sectional sample consists of secondary school students and student teachers (N = 760). Partial Credit modelling shows that quantitative modelling of decision-making options is a different competence dimension than perspective taking if contextualized for Sustainable Development. In quantitative modelling, mathematical modelling is used to evaluate and reflect on decision-making options. Perspective taking covers the ability to consider different normative perspectives on Sustainable Development issues. Both dimensions show plausible (latent) correlations with related constructs within the nomological net, i.e., with qualitative arguing, economic literacy, mathematical competencies, reading competencies and analytical problem solving. Furthermore, person-abilities increase with level of education for both dimensions. The identified competence dimensions quantitative modelling and perspective taking were successfully modelled and shown to be distinct; the resulting measuring instrument is reliable and valid