Multiple dose Pharmakokinetik und Metabolismus von Erlotnib in Phase 1b klinischer Prüfung

In der vorliegenden Dissertation wurde, im Rahmen des therapeutischen Drug Monitorings (TDM), die Pharmakokinetik von Erlotinib und seinem Hauptmetabolit OSI-420 in einer neuen Kombination mit Capecitabin und Bevacizumab bei der Therapie des Pankreaskarzinoms untersucht. Dabei wurde eine Dosiseskalation von Capecitabin in vier und von Erlotinib in zwei Dose levels durchgeführt. Die Steigerung der Capecitabin Dosis zeigte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Erlotinib. Die ANOVA Varianzanalyse bei der pharmakokinetischen Parameter zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Dose levels 1 bis 4. Andernfalls zeigte eine Erhöhung der Erlotinib Dosis von 100 auf 150 mg einen signifikanten Unterschied in der Bioverfügbarkeit, ausgedrückt als AUC zwischen diesen zwei Dose levels. Es wurde auch, wie erwartet, eine höhere maximale Plasmakonzentration gemessen. Im zweiten Teil der Dissertation wurde ein TDM von Erlotinib im Fall einer Langzeittherapie mit Tarceva® über mehrere Monate bis zu einem Jahr durchgeführt. Dabei wurde auch die gesamte verabreichte Co-Medikation protokolliert und bezüglich möglicher pharmakokinetischer Auswirkung auf die Erlotinib Plasmakonzentrationen ausgewertet. Aus diesen Ergebnissen konnte festgestellt werden, dass Erlotinib nicht im Blut kumuliert und die gleichzeitige Co-Medikation mit Protonenpumpen Inhibitoren (PPI) zu erniedrigten Ctrough von Erlotnib unter der Threshold-Konzentration von 0.5 μg/ml führt. Der Unterschied zwischen diesen zwei Kollektiven, mit und ohne PPI, in der Erlotinib Konzentrationen, die über 60 Wochen gemessen wurden, war hoch signifikant. Diese Arbeit zeigt letztendlich, dass TDM von Erlotinib in verschiedenen Fällen wie Dosiseskalation, in der Kombinationstherapie mit anderen Medikamenten oder bei Organdysfunktion (z.B.Leberfunktionsstörungen) sehr sinnvoll ist, um die Sicherheit und Effizienz der Therapie gewährleisten zu können.The focus of the presented thesis is directed towards observing the therapeutic drug monitoring (TDM) and pharmacokinetics of the erlotinib and its main metabolite OSI-420 when combined with capecitabine and bevacizumab during application in a pancreas cancer treatment. The application scenario included dose escalation of capecitabine in four and of erlotinib in two dose levels. The observed results provide no evidence of influence on the erlotinib’s pharmacokinetics through increase of the capecitabine doses. The ANOVA showed no significant difference for any pharmacokinetic parameter within DL1-DL4. Whereas, the increase of the erlotinib doses from 100 to 150mg, resulted in a significant difference of the bioavailability, expressed as AUC, between these two DLs. In addition the higher peak plasma concentration was measured. The second part of the thesis is dedicated to the observation of erlotinib TDM during the long-term therapy of Tarceva®, where the full set of the administered co-medication was protocolled and evaluated based on possible pharmacokinetic influence on the erlotinib plasma concentration. The results showed that erlotinib did not accumulate in the blood and that the co-medication with proton pump inhibitor (PPI) led to reduced Ctrough of erlotinib below the threshold concentration of 0.5μg/ml. The difference between these two groups, with and without PPI, in the erlotinib concentrations, observed during 60 weeks, was highly significant. This theses provides evidence that TDM of erlotinib in different scenarios such as, dose escalation, co-medication with other drugs or organ dysfunction (liver impairment), is essential to ensure the security and efficiency of the therapy

Monitoring of erlotinib in pancreatic cancer patients during long-time administration and comparison to a physiologically based pharmacokinetic model

Purpose: In this study, a therapeutic drug monitoring (TDM) of erlotinib in pancreatic cancer patients was performed over 50 weeks to reveal possible alterations in erlotinib plasma concentrations. Additionally, a physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model was created to assess such variations in silico. Methods: Patients with advanced pancreatic cancer received a chemotherapeutic combination of 100 mg erlotinib q.d., 500–900 mg capecitabine b.d. and 5 mg/kg bevacizumab q.2wks. Samples were analyzed by HPLC and the results were compared to a PBPK model, built with the software GastroPlus™ and based on calculated and literature data. Results: The erlotinib plasma concentrations did not show any accumulation, but displayed a high inter-patient variability over the whole investigated period. Trough plasma concentrations ranged from 0.04 to 1.22 µg/ml after day 1 and from 0.01 to 2.4 µg/ml in the long-term assessment. 7% of the patients showed concentrations below the necessary activity threshold of 0.5 µg/ml during the first week. The impact of some co-variates on the pharmacokinetic parameters Cmax and AUC0–24 were shown in a PBPK model, including food effects, changes in body weight, protein binding or liver function and the concomitant intake of gastric acid reducing agents (ARAs). Conclusion: This study presents the approach of combining TDM and PBPK modeling for erlotinib, a drug with a high interaction potential. TDM is an important method to monitor drugs with increased inter-patient variability, additionally, the PBPK model contributed valuable insights to the interaction mechanisms involved, resulting in an effective combination from a PK perspective to ensure a safe treatment.© The Author(s) 201