Selective in vitro effects of the farnesyl pyrophosphate synthase inhibitor risedronate on Trypanosoma cruzi

We present the results of the first detailed study of the molecular and cellular basis of the antiproliferative effects of the bisphosphonate risedronate (Ris) on Trypanosoma cruzi, the causative agent of Chagas\u27 disease. Ris and related compounds, which block poly-isoprenoid biosynthesis at the level of farnesyl pyrophosphate synthase, are currently used for the treatment of bone resorption disorders, but also display selective activity against trypanosomatid and apicomplexan parasites. Ris induced a dose-dependent effect on growth of the extracellular epimastigote form of T. cruzi; complete growth arrest and cell lysis ensued at 150 μM. Growth inhibition was associated with depletion of the parasite\u27s endogenous sterols, but complete growth arrest and loss of cell viability took place before full depletion of these compounds, suggesting that disappearance of other essential poly-isoprenoids is involved in its anti-parasitic action. Ris had a variety of effects on cellular ultrastructure, including mitochondrial swelling, disorganisation of other organelles, such as reservosomes and the kinetoplast, together with the appearance of autophagic vesicles and progressive vacuolization of the cytoplasm. Ris had selective antiproliferative effects against the clinically relevant amastigote form of T. cruzi, and at 100 μM, was able to prevent completely the development of T. cruzi infection of murine muscle heart or Vero cells, and to cure cultures which were already infected. Ris induced drastic ultrastructural alterations in the intracellular parasites and blocked amastigote to trypomastigote differentiation, with no biochemical or ultrastructural effects on the host cells, which fully recovered their normal structure and activity after treatment. Ris is, therefore, a promising lead compound for the development of new drugs against T. cruzi

Amiodarone has intrinsic anti-Trypanosoma cruzi activity and acts synergistically with posaconazole

There is no effective treatment for the prevalent chronic form of Chagas' disease in Latin America. Its causative agent, the protozoan parasite Trypanosoma cruzi, has an essential requirement for ergosterol, and ergosterol biosynthesis inhibitors, such as the antifungal drug posaconazole, have potent trypanocidal activity. The antiarrhythmic compound amiodarone, frequently prescribed for the symptomatic treatment of Chagas' disease patients, has also recently been shown to have antifungal activity. We now show here for the first time that amiodarone has direct activity against T. cruzi, both in vitro and in vivo, and that it acts synergistically with posaconazole. We found that amiodarone, in addition to disrupting the parasites' Ca2+ homeostasis, also blocks ergosterol biosynthesis, and that posaconazole also affects Ca2+ homeostasis. These results provide logical explanations for the synergistic activity of amiodarone with azoles against T. cruzi and open up the possibility of novel, combination therapy approaches to the treatment of Chagas' disease using currently approved drugs.Fil: Benaim, Gustavo. Universidad Central de Venezuela, Facultad de Ciencias; Venezuela. Instituto Internacional de Estudios Avanzados; VenezuelaFil: Sanders, John M.. University of Illinois at Urbana; Estados UnidosFil: Garcia Marchán, Yael. Universidad Central de Venezuela, Facultad de Ciencias; VenezuelaFil: Colina, Claudia. Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas; VenezuelaFil: Lira, Renee. Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas; VenezuelaFil: Caldera, Aura R.. Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas; VenezuelaFil: Payares, Gilberto. Universidad Central de Venezuela. Facultad de Ciencias; VenezuelaFil: Sanoja, Cristina. Universidad Central de Venezuela. Facultad de Ciencias; VenezuelaFil: Burgos, Juan Miguel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular "Dr. Héctor N. Torres"; ArgentinaFil: Leon-Rossell, Annette. University of Illinois. Urbana - Champaign; Estados UnidosFil: Concepcion, Juan Luis. Universidad de los Andes; VenezuelaFil: Schijman, Alejandro Gabriel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular "Dr. Héctor N. Torres"; ArgentinaFil: Levin, Mariano Jorge. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular "Dr. Héctor N. Torres"; Argentina. Institut Cochin; FranciaFil: Oldfield, Eric. University of Illinois. Urbana - Champaign; Estados UnidosFil: Urbina, Julio A.. Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas; Venezuel

Humanidades: la ética en el inicio del siglo XXI

La reflexión propuesta por el V Congreso: Humanidades: La Ética en el Siglo XXI, planteó un desafío que fue asumido con altura por los participantes en el evento. La crisis de la Ética, entendida como conjunto de reglas prácticas que a partir de la razón crítica dan sentido y finalidad a la acción de la persona y la sociedad, está presente en forma indubitable, desde las primeras décadas del Siglo XIX, cuando la idea del lucro, la utilidad y la libertad económica y de mercado, fue asumida, y se impuso en forma excluyente, sobre la libertad individual y la dignidad esencial del ser humano, entendido, desde el Renacimiento, como el sujeto y destinatario de la historia. V Congreso Latinoamericano de las Humanidades. Realizado del 25 al 28 de Septiembre 2001 en la Ciudad de Granada, Nicaragua, Convento San francisco.Prólogo del señor Serrano; Antecedentes del V Congreso; Ponencias: El humanismo esperanzado, Alejandro Serrano Caldera; Ética y política: Una nueva cultura política para america latina, Carlos Tunnermann; Ética en el ámbito de la política, Róger Mendieta Alfaro; Nietzsche y la política de la transvaloracion, Melvin Javier Paredes; Por una ética acrata: del dominio a la concertación, José Manuel Maldonado; Ética y corrupción, Oscar René Vargas; Ética y educación: La crisis de las humanidades, Erwin Silva; La memoria y el olvido, Víctor Valembois; Conocimiento historico y verdad, Elsie R. de Powell; Conflicto, convivencia y autonomia en las instituciones educativas, Manuel Bolivar Godoy; La mediación pedagógica: una nueva perspectiva en la formación de valores educativos, Olga María Abaunza y Francisco Mendoza; La construcción del curriculo: una opción ética, Alicia Sequeira; La comunidad educativa, Matilde Obando Enríquez; Reflexiones sobre la oferta y la demanda de la educación superior nicaragüense, Arturo Collado Maldonado; Ética y educación superior en la era de la globalización, perspectiva latinoamericana, Jacinto Ordóñez Peñalosa; Ética, desarrollo y genero: Ética y los problemas de desarrollo en América Latina, Norma Rusconi y Patricia Cubillos; Compromiso social de los medios de comunicación por el desarrollo acusticamente sostenible, Doraldina Zeledón Ubeda, Federico Miyara, Jordy Mulet Arias; Empoderamiento femenino: alternativa etica del conflicto entre sexismo e identidad de genero. Una oferta equitativa en las grietas económicas del sistema, Aura Violeta Aldana; La mejor etica, la que no se puede decir, Freddy Quezada; Ecología social: ética para una ecología latinoamericana, Ester A. Previtera; Ética, ciencia y tecnología: Ética, ciencia y tecnología, Moisés Ladrón de Guevara; Ética profesional, Juan Sánchez Barquero; Ética y religión: Cristianismo, universidad y desafío ético, Jerjes Ruiz Castro; La fe cristiana y su aporte a la etica en nicaragua, José Miguel Torres; Discurso de clausura de la señora Mimi Hammer; Reseña de autores