Screening for cervical cancer: new alternatives and research Detección oportuna de cáncer cervical: nuevas alternativas y pautas de investigación

Evidence for the clinical utility of human papillomavirus (HPV) DNA testing has increased over the years and has now become very convincing. Some specific uses of HPV detection are a) triage of women with cytological determinations of atypical squamous cells of undetermined significance (ASC-US) and related management strategies, b) as a marker for test of cure post-treatment, and c) most importantly, as an adjunct to cytology in routine cervical disease screening programs. There are many studies that support each of these applications and include 8 studies on ASC-US triage, 10 on test of cure and 13 on adjunctive or stand-alone HPV screening. The most notable investigation of ASC-US triage was ALTS, a randomized controlled trial of 3 488 women. With respect to routine HPV screening the combined studies included 77 000 women, providing as a histological endpoint more than 1 000 cases of high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN) or cancer. Testing methods were either the Hybrid Capture 2 (HC2) test or the polymerase chain reaction (PCR) test. HPV testing of women with ASC-US cytology had on average a higher sensitivity (90%) and specificity (70%) than repeating the cytological test (sensitivity 75%, specificity 60%) and was also more sensitive than colposcopy for follow-up. As an adjunct to the Papanicolaou (Pap) cytology test in routine screening, HPV DNA testing was a more sensitive indicator for prevalent high-grade CIN than either conventional or liquid cytology. A combination of HPV DNA and Papanicolaou testing had almost 100% sensitivity and negative predictive value. The specificity of the combined tests was slightly lower than the specificity of the Papanicolaou test. One "double-negative" HPV DNA and Papanicolaou test indicated a higher prognostic assurance against risk of future CIN 3 than three subsequent negative conventional Papanicolaou tests and may safely allow three-year or longer screening intervals for such low- risk women. It appears that HPV DNA testing is on the way to becoming a common testing strategy in cervical cancer prevention programs. Research continues into approaches for improving the performance and cost-effectiveness of HPV detection methods. Hybrid Capture 3 will offer improved HPV typing capabilities and the Rapid Capture machine allows for robot- assisted HPV DNA testing, permitting greater test throughput. PCR test improvements are expected to contribute to the growth of flexible accurate and cost-effective HPV DNA tests. It is likely that improved diagnostic technology along with HPV genotyping and quantitation may provide more value in future. A particularly promising approach is to combine HPV DNA testing with expression levels of other markers such as proliferative or cell cycle regulatory proteins to subdivide HPV- positive women into those who are at greater risk of cancer and those who can be safely followed by screening at longer intervals.Evidencia de la utilidad clínica de la determinación de ADN del virus del papiloma humano se ha incrementado durante los últimos años, y ahora ha llegado a ser convincente. Algunos de los usos específicos de la prueba de este virus son: a) vigilancia de mujeres con diagnóstico de atipia de células escamosas de significancia no determinada (ASC-US) y las relacionadas con su estrategia de manejo, b) como un marcador de curación postratamiento, y c) más importante, como una prueba adicional a la citología en la rutina de programas poblacionales de detección oportuna de cáncer cervical. Existen muchos estudios que son el referente de estas afirmaciones, entre los que se encuentran ocho sobre la vigilancia de ASC-US, 10 que estudiaron curación, y 13 que han evaluado su utilidad en programas de detección poblacional. La más notable investigación sobre ASC-US es conocida como ALTS, un ensayo controlado aleatorizado de 3 488 mujeres. Respecto a la rutina del virus del papiloma humano (VHP) como estrategia de tamizaje, los estudios combinados se hicieron en 77 000 mujeres y dieron como resultado el diagnóstico histológico de más de 1 000 casos de lesiones de alto grado de neoplasia intraepitelial cervical o cáncer. Los métodos utilizados para determinar este virus han sido captura de híbridos de segunda generación (HC2) o la prueba de reacción de polimerasa en cadena (PCR). La prueba del VPH por HC2 en mujeres con diagnóstico citológico de ASC-US HPV han tenido en promedio una muy elevada sensibilidad (90%) y especificidad (70%), en comparación con la prueba repetida de citología (sensibilidad 75%, especificidad 60%); y son más sensibles que la colposcopía para seguimiento. Como una prueba adyuvante al Papanicolaou, la rutina de tamizaje con el VPH ha sido un indicador más sensible para identificar lesiones prevalentes de neoplasia intraepitelial cervical de alto grado que la prueba convencional de Papanicolaou o de citología líquida. Una combinación del VPH y citología cervical tiene casi 100% de sensibilidad y valor predictivo negativo. La especificidad de las pruebas combinadas ha tenido sólo una menor especificidad que la observada en citología. Una prueba "doble negativa" del VPH y citología brinda a la mujer un mejor pronóstico en contra del riesgo de desarrollar neoplasia cervical, en comparación con tres pruebas consecutivas de Papanicolaou, y puede brindar seguridad de un nuevo tamizaje en un intervalo de tres años para mujeres de bajo riesgo. Las pruebas para el virus del papiloma humano posiblemente se constituyan en la estrategia más común de tamizaje en programas poblacionales de detección oportuna de cáncer. La investigación continúa para mejorar la sensibilidad y costo-efectividad de métodos de detección de este virus. La captura de híbridos de tercera generación puede brindar la posibilidad de mejorar la tipificación del virus con máquinas de captura rápida mediante robots para asistir la determinación del virus, permitiendo el tamizaje masivo. La implantación de pruebas de PCR son esperadas para contribuir en el mejoramiento de pruebas más costo-efectivas y flexibles. Es factible que el mejoramiento en la tecnología diganóstica en la genotipificación y cuantificación del virus del papiloma humano puedan proveer mayor valor en el futuro. Una posibilidad promisoria es la combinación de pruebas de este virus con niveles de expresión de otros marcadores como células proliferativas o proteínas del ciclo regulatorio que subdividen mujeres positivas a este virus en aquellas que tienen el más alto riesgo de cáncer y aquellas que, en forma segura, pueden ser tamizadas a más largos intervalos

Design and methods of the evaluation of an HPV-based cervical cancer screening strategy in Mexico: the Morelos HPV study

Objective. The purpose of this paper is to describe the design and methodology of the Morelos HPV Study. The main objective of this study is to examine the use of two different methods for obtaining HPV DNA specimens, self-collected vaginal and clinician-collected cervical, to detect pre-invasive cervical lesions and cancer. Material and Methods. This study was conducted within the regular population-based framework of the Mexican Institute of Social Security (IMSS) cervical cancer screening program in Morelos. A total of 7,868 women were recruited between May and October 1999 and are representative of the population of women attending cervical cancer screening services at the 23 IMSS clinics in the state of Morelos in 1999. Women were provided with a detailed description of the study before signing an informed consent form. Basic data were obtained from all participants using a standard IMSS registration form. During the initial recruitment visit, a randomly selected subsample of 1 069 participants were interviewed to collect additional information about cervical cancer risk factors, acceptability of the HPV and Pap tests, as well as patient costs. Before the pelvic exam, participants were asked to provide a self-collected vaginal specimen for HPV testing. All participants underwent a pelvic examination that involved collecting a cervical sample for the Pap smear and a clinician-collected HPV specimen. Data were evaluated from 7 732 women with complete information for the three tests. The 1 147 women who received at least one positive result (Pap, self- and/or clinician-HPV tests) were invited to return for a colposcopic examination. During colposcopy, biopsies were taken as appropriate, to histologically confirm a diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) 2/3 or invasive cancer. A total of 1,015 women attended colposcopy, and 101 women received a histologically-confirmed CIN 2/3 or cervical cancer diagnosis. Conclusions. The initial enrollment activities of the Morelos HPV study are the basis for a prevalent case-control study and a prospective cohort study that will investigate the natural history of HPV infections and determine if an HPV-based screening strategy is a safe and cost-effective alternative to Pap screening

Design and methods of the evaluation of an HPV-based cervical cancer screening strategy in Mexico: the Morelos HPV study Diseño y métodos de la evaluación del uso de la prueba de virus de papiloma humano para tamizaje de cáncer cervical en México: el estudio de VPH en Morelos

Objective. The purpose of this paper is to describe the design and methodology of the Morelos HPV Study. The main objective of this study is to examine the use of two different methods for obtaining HPV DNA specimens, self-collected vaginal and clinician-collected cervical, to detect pre-invasive cervical lesions and cancer. Material and Methods. This study was conducted within the regular population-based framework of the Mexican Institute of Social Security (IMSS) cervical cancer screening program in Morelos. A total of 7,868 women were recruited between May and October 1999 and are representative of the population of women attending cervical cancer screening services at the 23 IMSS clinics in the state of Morelos in 1999. Women were provided with a detailed description of the study before signing an informed consent form. Basic data were obtained from all participants using a standard IMSS registration form. During the initial recruitment visit, a randomly selected subsample of 1 069 participants were interviewed to collect additional information about cervical cancer risk factors, acceptability of the HPV and Pap tests, as well as patient costs. Before the pelvic exam, participants were asked to provide a self-collected vaginal specimen for HPV testing. All participants underwent a pelvic examination that involved collecting a cervical sample for the Pap smear and a clinician-collected HPV specimen. Data were evaluated from 7 732 women with complete information for the three tests. The 1 147 women who received at least one positive result (Pap, self- and/or clinician-HPV tests) were invited to return for a colposcopic examination. During colposcopy, biopsies were taken as appropriate, to histologically confirm a diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) 2/3 or invasive cancer. A total of 1,015 women attended colposcopy, and 101 women received a histologically-confirmed CIN 2/3 or cervical cancer diagnosis. Conclusions. The initial enrollment activities of the Morelos HPV study are the basis for a prevalent case-control study and a prospective cohort study that will investigate the natural history of HPV infections and determine if an HPV-based screening strategy is a safe and cost-effective alternative to Pap screening.<br>Objetivo. Describir los métodos y el diseño del Estudio de VPH en Morelos. El objetivo principal de este estudio es examinar el uso de dos diferentes técnicas para obtener muestras de ADN de VPH, autotoma vaginal y toma clínica cervical, para detectar lesiones cervicales preinvasoras y cáncer. Material y métodos. Este estudio se realizó en el marco del Programa de Detección Oportuna de Cáncer Cervical (DOC) del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) en Morelos. Un total de 7 868 mujeres aceptaron participar en el estudio durante los meses de mayo a octubre de 1999. Esta muestra es representativa de la población de mujeres que acudieron a los programas de DOC en las 23 clínicas del IMSS en Morelos durante ese año. Se les proporcionó una explicación detallada del estudio a las participantes antes de que firmaran una carta de consentimiento informado. Se obtuvo información básica de todas las participantes y se usó el formato oficial de registro de datos del programa institucional de DOC del IMSS. Además se seleccionó una submuestra aleatoria de 1 069 participantes que fueron entrevistadas durante su visita inicial para obtener información adicional sobre los factores de riesgo de cáncer cervical, aceptabilidad de las pruebas de Papanicolaou (Pap) y VPH-autotoma, y los costos de las pacientes. Todas las participantes se tomaron una muestra de exudado vaginal para la prueba de VPH-autotoma. Posteriormente, se les realizó una exploración pélvica para obtener muestras cervicales para las pruebas de VPH-clínica y Pap. Se evaluó la información de 7 732 mujeres con resultados completos de las tres pruebas. A las 1 147 mujeres que recibieron un diagnóstico positivo de Pap, VPH-autotoma o VPH-cervical se les invitó a acudir a colposcopía para tomar una biopsia de las lesiones cervicales y confirmar el diagnóstico de neoplasia intraepitelial cervical (NIC) 2/3 o cáncer invasor. Un total de 1 015 mujeres acudieron a colposcopía, y 101 mujeres recibieron un diagnóstico histopatológico de NIC 2/3 o cáncer cervical. Conclusiones. Las actividades iniciales de reclutamiento del estudio de VPH en Morelos son la base para un estudio de casos y controles y un estudio de cohorte, que investigarán la historia natural de la infección con VPH y determinarán si el tamizaje por VPH es alternativa segura y costo-efectiva en relación con el tamizaje por Papanicolaou

Risk factors for cervical cancer among HPV positive women in Mexico Factores de riesgo de cáncer cervical en mujeres VPH positivas en México

OBJECTIVE: To identify factors that are associated with an increased risk of developing high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN) or cancer among human papillomavirus (HPV)-positive women in Mexico. MATERIAL AND METHODS: A case-control study design was used. A total of 94 cases and 501 controls who met the study inclusion criteria were selected from the 7 732 women who participated in the Morelos HPV Study from May 1999 to June 2000. Risk factor information was obtained from interviews and from HPV viral load results. Odds ratios and 95 percent confidence intervals were estimated using unconditional multivariate regression. RESULTS: Increasing age, high viral load, a young age at first sexual intercourse, and a low socio-economic status are associated with an increased risk of disease among HPV-positive women. CONCLUSIONS: These results could have important implications for future screening activities in Mexico and other low resource countries.<br>OBJETIVO: Identificar factores asociados con un mayor riesgo de desarrollar neoplasia intraepitelial cervical (NIC) de alto grado o cáncer en mujeres con virus de papiloma humano (VPH), en México. MATERIAL Y MÉTODOS: Se utilizó un diseño de casos y controles. Un total de 94 casos y 501 controles fueron seleccionados de las 7 732 mujeres que participaron en el Estudio de VPH en Morelos, de mayo de 1999 a junio de 2000. La información sobre factores de riesgo se obtuvo de entrevistas y de los resultados de carga virales de VPH. Se estimaron razones de momios e intervalos de confianza de 95% con modelos multivariados de regresión no condicionada. RESULTADOS: El incremento de edad, la carga viral elevada, la edad temprana al inicio de la vida sexual y el nivel socioeconómico bajo se asocian con un mayor riesgo de enfermedad en mujeres VPH positivas. CONCLUSIONES: Estos resultados podrían tener implicaciones importantes a futuro para las actividades de tamizaje en México y en otros países de bajos recursos