Erythropoietin verbessert die Leberregeneration nach erweiterter Leberresektion in Ratten

Erythropoietin was shown to have dramatic hematopoietic, tissue-protective and regeneration promoting effect in multiple organs. To date no data is available on whether rHuEPO has the ability to stimulate liver regeneration after liver resection. Using a rat model of liver resection we aimed to determine the effect of the administration of human recombinant erythropoietin (rHuEPO) on liver regeneration. Rats were subjected to 70% or 90% liver resection and received an intraportal venous administration of rHuEPO (4000 U/kg) prior to resection or a subcutaneous injection for 3 consecutive days (total dose 4000 U/kg) postoperatively. Control rats were treated with saline intraportal injection and surgery. Groups with 70% hepatectomy were studied for regenerative capacity (Ki-67, PCNA, TGF-β, HIF, STAT-3 and VEGF), and groups with 90% hepatectomy were studied for 10 days for survival analysis. Regenerative capacity is supported by increased mitotic function and intracellular proliferation activity as demonstrated by increased Ki-67 and PCNA. Mitotic index and Ki-67 were significantly increased in the treated groups 24 hrs and 48 hrs after 70% hepatectomy. A surprising finding is that PCNA-positive cells increased significantly early in the intraportal group both at 12 and 24 hrs, and at 48 hr in the groups after liver resection. TGF-ß and HIF mRNA are both up-regulated in control animals 3 hr after surgery. VEGF mRNA expression is increased significantly earlier in both treatment groups compared to controls 24 hr after hepatectomy. 10-day survival in rats undergoing 90% hepatectomy displayed significant survival advantage when treated with rHuEPO. In this study we are able to conclude that rHuEPO effectively increased liver regeneration in the rat after 70% liver resection and enhanced survival even after 90% liver resection.Erythropoietin (EPO) hat sich in verschiedensten Gewebetypen als potenter Organ- Protektor und Regenerations-Stimulator erwiesen. Bis heute sind jedoch keinerlei Daten bezüglich des Einflusses von EPO auf die Leberregeration verfügbar. Wir haben daher in einem Rattenmodell den Einfluß von EPO auf die Leberregeneration nach 70%-iger Leberteilresektion untersucht. Hierbei wurden drei Studiengruppen gebildet: Gruppe 1 erhielt eine intraportalvenöse EPO-Gabe 30 Minuten vor Resektion (4000 U/kg), Gruppe 2 erhielt drei konsekutive EPO- Gaben subcutan während der ersten 48 Stunden postoperativ (Kumulativ-Dosis 4000 U/kg), Gruppe 3 diente als Kontroll-Gruppe und erhielt eine intrapoartalvenöse Kochsalz-Injektion 30 Minuten vor Resektion. Die regenerative Kapazität wurde mittels Bestimmung von Ki-67, PCNA, TGF-ß, HIF, STAT-3 und VEGF untersucht. Eine weitere Teil-Studie untersuchte das Überleben nach 90%-iger Leberteilresektion mit bzw. ohne EPO-Behandlung. PCNA und Ki-67 stellen sensitive Marker für die im Rahmen der Gewebs-Regeneration erhöhte intrazelluläre Proliferations-Aktivität und die Mitose-Rate dar; 24 und 48 Stunden nach Leberteilresektion zeigten sich beide Parameter deutlich erhöht. Hierbei fällt auf, dass PCNA in der intraportalvenös mit EPO behandelten Studiengruppe nach 12 Stunden vermehrt exprimiert wird, in der subcutan behandelten Gruppe nach 24 Stunden. TGF-ß und HIF mRNA sind bereits 3 Stunden nach Leberteilresektion deutlich hoch- reguliert. VEGF mRNA wurde bei den EPO- behandelten Tieren deutlich früher (24h) vermehrt nachgewiesen als in der Kontroll-Gruppe. Das 10-Tages Überleben nach 90%-iger Leberteilresektion stellte sich für EPO- behandelte Tiere deutlich verbessert dar. In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass EPO die Leberregenration nach 70%-iger Leberteilresektion signifikant verbessert und einen günstigen Einfluß auf das Überleben nach 90%-iger Resektion besitzt