Vers la synthèse totale du FR225654 inhibiteur de la gluconéogenèse

Le diabète de type 2 est aujourd hui une maladie de plus en plus répandu. En ce sens il est nécessaire de mettre au point de nouveau composé permettant d inhiber la gluconéogenèse. C est pourquoi nous nous sommes intéressé à la synthèse du FR225654 1, décaline présentant une activité hypoglycémiante in vivo après administration par voie orale et inhibiteur de la néoglucogenèse in vitro (IC50 = 1,1.10-7 M). Ce composé, isolé en 2005 du champignon Phoma sp N00144 et jamais encore synthétisé à ce jour, possède un mécanisme d action inconnu. La nécessité d une synthèse par voie chimique convergente et flexible, permettant l accès à des analogues, est donc évidente. La stratégie consistait à préparer une trans-décaline par le biais d une réaction de Diels-Alder intramoléculaire à partir d un triène précurseur. La combinaison de ces travaux a constitué une avancée importante dans le cadre de la synthèse du FR225654, un hypoglycémiant potentiel. La mise au point d une synthèse convergente du précurseur de la réaction de Diels-Alder permettra notamment d effectuer par la suite des modifications aisées en vue de la préparation d une vaste gamme d analogues simplifiés. A ce jour, le produit de cyclo-addition a été isolé et caractérisé, validant ainsi l étape clé de la stratégie de synthèse. Ainsi, l accès rapide au FR225654 est rendu possible et la synthèse d analogues est maintenant envisageable. Les produits synthétisés feront l objet d une évaluation biologique, l objectif ultime étant d accéder à de nouveaux médicaments pour le traitement du diabète de type 2.Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a growing worldwide health concern that is expected to afflict over 366 million people by 2030. FR225654 is a novel gluconeogenesis (GNG) inhibitor recently isolated from the culture broth of Phoma sp.. This compound selectively inhibits GNG of primary rat hepatocytes and shows highly hypoglycemic effects in several in vivo mouse models (80% decrease of glycemia). However, to date, the mechanism of action and molecular target remain unknown. From a structural point of view, FR225654 exhibits a highly oxygenated trans-decalin ring substituted by a b-keto-enol moiety and a side-chain bearing a conjugated carboxylic acid and a trisubstituted olefin. Project specific objectives were to design an efficient total synthesis which could also permit a straightforward access to diverse analogues. This feature would constitute a crucial step for the further understanding of Structure Activity Relationship of FR225654. The work consists in synthesizing separately a side chain and a trans-decalin core by means of an intramolecular Diels-Alder reaction from a precursor. To date, synthesis of the precursor has been achieved in 13 steps as well as the side chain. The Intramolecular Diels-Alder reaction has also been validated in order to accomplish the first total synthesis of FR225654.PARIS5-Bibliotheque electronique (751069902) / SudocPARIS-BIUM-Bib. électronique (751069903) / SudocSudocFranceF

Diastereoselective synthesis of an advanced intermediate of thapsigargin and other 6,12-guaianolides using a RCEYM strategy

A new and flexible approach toward the synthesis of 6,12-guaianolide anticancer drugs such as trilobolides or thapsigargin has been developed that could be applied to the preparation of analogues with a modified ring system. The synthesis starts from commercial 2-methylcyclopentane-1,3-dione, only relying on diastereoselective reactions for the construction of the stereogenic centers at C1, C3, C6, and C10 and features a high-yielding ring-closing enyne metathesis (RCEYM) step for the formation of the [5,7] bicyclic core

Vers la synthèse totale de la griséoviridine, antibiotique de type streptogramine

Les streptogramines sont des macrolides antibiotiques de type apparentés pour lesquels pratiquement aucun germe ne présente actuellement de résistance acquise. Ils sont en fait constitués d'un mélange de deux groupes de composés A et B d'action synergique. L'objectif de ce travail de thèse a consisté en la synthèse totale de la griséoviridine, streptogramine du groupe A. La stratégie reposait sur la préparation initiale des fragments Nord-Est (C11-N23) et Sud-Ouest (C12-C22) en vue de leur couplage. La synthèse du fragment Nord-Est (C11-N23) a été réalisée selon deux approches différentes, soit par réaction de macrolactonisation, soit par couplage acétylénique-soufre dans des conditions réductrices. La synthèse du fragment Sud-Ouest est axée sur une réaction d'aldolisation énantiosélective. A ce jour, le couplage des deux unités est en cours.CERGY PONTOISE-BU Neuville (951272102) / SudocSudocFranceF

REACTIONS D'ALLYLATION D'ALDEHYDES (CONTRIBUTION A LA SYNTHESE DE MACROLIDES ANTIBIOTIQUES DE TYPE ERYTHROMYCINE)

CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Caractérisation de structures privilégiées dans la conception d'antagonistes d'interactions protéine-protéine (application à la synthèse de molécules dans les domaines de l'obésité et du cancer)

Un des défis de l'industrie pharmaceutique dans l'ère post génomique concerne l'identification rationnelle et l'inhibition des interactions protéine-protéine. L'approche est d'incorporer les caractéristiques des structures privilégiées dans le développement d'inhibiteurs. Cette stratégie est employée pour des antagonistes du MCH-R1 comme nouveaux agents anti-obésité et pour les inhibiteurs des protéines de la famille Bcl-2 comme agents thérapeutiques dans le cancer. Les synthèses des structures privilégiées : phényle substitué par un monocyle (pyridine, pipéridine et pipérazine) et dérivés de pipérazino-azaindolines sont décrites. L'inhibition in vitro de chaque composé est reportée et les relations structure-activité sont discutées pour chaque série. Les structures privilégiées ont été exploitées avec succès à travers deux familles d'interactions et promettent d'être une approche efficace pour la découverte et l'optimisation de nouvelles molécules bioactivesOne of the challenges facing the pharmaceutical industry in the post genomic area is the rational identification and inhibition of protein-protein interactions. The approach is to incorpor characteristics of privileged structure in the development of inhibitors. This strategy is employed with MCH-R1 antagonists as novel antiobesity agents and with proteins inhibitors of Bcl-2 families as therapeutic agents in cancer. Synthesis of privileged structures: phenyl substituted monocycles (pyridines, piperidines and piperazines) and derivatives of piperazino-azaindolines are described. In vitro inhibition is reported for each compounds, and the structure-activity relationship for each series is discussed. Privileged structures have been successfully exploited throught two different target families and promises to be an effective approach to the discovery and optimization of novel bioactive moleculesPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Discodermolide : Total Synthesis of Natural Product and Analogues

International audienceThis account describes an efficient and modulable total synthesis of (+)-discodermolide and analogues. Particularly notable is the repeated application of a crotylation reaction of aldehydes, with α-oxygenated crotyltitanium reagent to ensure the stereocontrolled elaboration of syn–anti methyl-hydroxy-methyl triads connected to a Z-O-enecarbamate. This particular group allowed direct and easy access to either a triple bond or terminal Z-diene function. The stereocontrolled generation of the trisubstituted Z-double bond, representing a significant synthetic challenge, is ensured by a 1,2-dyotropic rearrangements on dihydrofuran with organocopper reagents. The synthesis of natural product was achieved in 21 steps with 1.6% overall yield. The same methodologies and synthetic strategy were applied for the preparation of five original analogues. The biological activities of natural product and synthetic analogues have also been studied

Vers la synthèse d'antimitotiques stabilisants du fuseau : les sarcodictyines, l'éleuthérobine et analogues

Après les maladies cardiovasculaires, les cancers sont la deuxième cause de mortalité dans les pays industrialisés. De nombreux agents antitumoraux sont utilisés en thérapeutique, cependant, leur toxicité et l'émergence de phénomènes de résistance obligent à rechercher de nouveaux composés. Dans le cadre d'une collaboration avec les Laboratoires Pierre Fabre, les sarcodictyines et l'éleuthérobine ont été choisies comme cibles. Le laboratoire s'est engagé dans la mise au point d'une synthèse efficace et modulable afin de l'appliquer à la préparation des produits naturels et d'analogues. La stratégie de synthèse repose sur la préparation initiale d'un cycle A fonctionnalisé et d'un motif C5-C9, en vue de leur couplage en C10. Le cycle A a été fonctionnalisé en C1, avec un parfait contrôle de la stéréosélectivité, via une réaction de formylation électrophile. La synthèse du fragment C5-C9 a été réalisée selon un couplage catalysé par un complexe de palladium, suivi d'une réaction de dihydroxylation ou d'époxydation de Sharpless afin d'introduire les centres stéréogènes C7 et C8. Enfin, un enchaînement C5-C9 a été introduit en C10, sur le cycle A, dans la configuration souhaitée, via une réaction d'allylation. Des intermédiaires avancés d'analogues aromatiques ont également été préparés. Les cyclisations intramoléculaires pour accéder à la molécule finale sont en cours.Résumé anglais: en attenteCERGY PONTOISE-BU Les Cerclades (951272104) / SudocCERGY PONTOISE-BU Neuville (951272102) / SudocSudocFranceF

Vers la synthèse d'un nouvel inhibiteur de la gluconéogenèse, le FR225654

Le diabète de type II (T2D), maladie dont la prévalence augmente parallèlement au vieillissement, à l urbanisation et au développement de l obésité, constitue un problème mondial de santé publique. Il atteint plus de 180 millions de personnes dans le monde et tue environ 6 personnes par minute. C est dans ce contexte, et dans le cadre d une collaboration avec les Laboratoires Servier, que nous nous sommes intéressés au FR225654, récemment isolé (en 2005). Ce composé est caractérisé par une action inhibitrice de la gluconéogenèse intense in vitro (1,1 10 7M au niveau de cultures d hépatocytes de rat) et une action hypoglycémiante significative in vivo après administration par voie orale. Son mécanisme d action n est pas connu.Sur le plan structural, il s agit d une trans-décaline substituée par un beta-céto-énol et une chaîne latérale comportant un acide carboxylique insaturé. Nous avons développé une voie de synthèse multi-étapes de ce composé, reposant sur une réaction de Diels Alder pour former la structure bicyclique. Le précurseur de cette réaction est un triène hautement fonctionnalisé comportant trois centres asymétriques dont un quaternaire et trois doubles liaisons dont deux sont trisubstitués. La synthèse du précurseur ainsi que de la chaine C1 -C5 ont fait l objet de ce travail de thèse. Notre stratégie de synthèse le décompose en trois fragments et repose sur l utilisation de réactions originales, efficaces et stéréosélectives permettant :-une mise en place du centre asymétrique quaternaire-une transformation de triple liaison en double liaisons (E) par réduction et/ou addition stéréosélective- l introduction d une double liaison (E) trisubstituée par transposition dyotropique-une réduction régio- et chimiosélective d un système de type diène esterCe travail a aussi permis l élaboration d une nouvelle méthodologie de déprotection d éther de paramethoxyphényl par oxydation anodique.The type II diabetes, a disease by which prevalency increases at the same time as the ageing, as the urbanization and as the development of the obesity, constitutes a world problem of public health. More than 180 million persons in the world are suffering from diabetes and it kills approximately 6 persons per minute. It is in this context that we were interested in the FR225654, recently isolated (in 2005). This compound is characterized by an in vitro inhibitive action of gluconeogenesis (1,1 10-7 M) and an significant hypoglycemic action in vivo after oral administration. His(her,its) mechanism of action(share) is not known.FR225654 has a highly oxygenated trans-decalin ring and beta -keto-enol in its main part, and has a characteristic side chain possessing a conjugated carboxylic acid and tri-substituted olefin. We developed a multi-stages synthesis of this compound, based on a Diels-Alder reaction to form the bicyclic structure. The precursor of this reaction is a highly fonctionnalisated triene containing three asymmetric centers among which a quaternary and three double connections among which two are trisubstitued. The synthesis of the precursor and the C1 C5 fragment were the object of this work of thesis. Our strategy decomposes it into three fragments and is based on the use of original, effective and stereoselective reactions allowing:- the creation of the quaternary asymmetric center by kinetic resolution- a transformation of triple connection into (E) double bonds by reduction and\or stereoselective addition - the introduction of a trisubstitued double bond (E) by dyotropic transposition - a regio-and chimioselective reduction of double bondIn the course of this synthesis, a mild oxidative cleavage of alkyl para-methoxyphenyl ethers using electrochemistry was also developed.PARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Vers la synthèse totale du (+)-discodermolide nouvel antitumoral stabilisant du fuseau

CERGY PONTOISE-BU Les Cerclades (951272104) / SudocSudocFranceF

Anodic Oxidation: An Attractive Alternative to CAN-Mediated Cleavage of para -Methoxyphenyl Ethers

International audiencepara-Methoxyphenyl (PMP) ether is a very convenient protecting group for the alcohol function; however, its cleavage requires strong oxidative conditions. In this field, the use of powerful ceric ammonium nitrate has been widely described, despite the fact that its strong nature results in the formation of degradation products in acid- or oxidation-sensitive substrates. In this paper, a new anodic oxidation method for the cleavage of para-methoxyphenyl ethers in weakly basic medium is reported. This process is an attractive alternative to circumvent the use of ceric ammonium nitrate