Homozygosity for a Novel DOCK7 Variant Due to Segmental Uniparental Isodisomy of Chromosome 1 Associated with Early Infantile Epileptic Encephalopathy (EIEE) and Cortical Visual Impairment

Early infantile epileptic encephalopathy (EIEE) is a severe neurologic and neurodevelopmental disease that manifests in the first year of life. It shows a high degree of genetic heterogeneity, but the genetic origin is only identified in half of the cases. We report the case of a female child initially diagnosed with Leber congenital amaurosis (LCA), an early-onset retinal dystrophy due to photoreceptor cell degeneration in the retina. The first examination at 9 months of age revealed no reaction to light or objects and showed wandering eye movements. Ophthalmological examination did not show any ocular abnormalities. The patient displayed mildly dysmorphic features and a global developmental delay. Brain MRI demonstrated pontine hypo-/dysplasia. The patient developed myoclonic epileptic seizures and epileptic spasms with focal and generalized epileptiform discharges on electroencephalogram (EEG) at the age of 16 months. Genetic screening for a potentially pathogenic DNA sequence variant by whole-exome sequencing (WES) revealed a novel, conserved, homozygous frameshift variant (c.5391delA, p.(Ala1798LeufsTer59)) in exon 42 of the DOCK7 gene (NM_001271999.1). Further analysis by SNP array (Karyomapping) showed loss of heterozygosity (LOH) in four segments of chromosome 1. WES data of the parents and the index patient (trio analysis) demonstrated that chromosome 1 was exclusively inherited from the mother. Four LOH segments of chromosome 1 alternately showed isodisomy (UPiD) and heterodisomy (UPhD). In WES data, the father was a noncarrier, and the mother was heterozygous for this DOCK7 variant. The DOCK7 gene is located in 1p31.3, a region situated in one of the four isodisomic segments of chromosome 1, explaining the homozygosity seen in the affected child. Finally, Sanger sequencing confirmed maternal UPiD for the DOCK7 variant. Homozygous or compound heterozygous pathogenic variants in the DOCK7 (dedicator of cytokinesis 7) gene are associated with autosomal recessive, early infantile epileptic encephalopathy 23 (EIEE23; OMIM #615,859), a rare and heterogeneous group of neurodevelopmental disorders diagnosed during early childhood. To our knowledge, this is the first report of segmental uniparental iso- and heterodisomy of chromosome 1, leading to homozygosity of the DOCK7 frameshift variant in the affected patient

MED27 Variants Cause Developmental Delay, Dystonia, and Cerebellar Hypoplasia

The Mediator multiprotein complex functions as a regulator of RNA polymerase II-catalyzed gene transcription. In this study, exome sequencing detected biallelic putative disease-causing variants in MED27, encoding Mediator complex subunit 27, in 16 patients from 11 families with a novel neurodevelopmental syndrome. Patient phenotypes are highly homogeneous, including global developmental delay, intellectual disability, axial hypotonia with distal spasticity, dystonic movements, and cerebellar hypoplasia. Seizures and cataracts were noted in severely affected individuals. Identification of multiple patients with biallelic MED27 variants supports the critical role of MED27 in normal human neural development, particularly for the cerebellum. ANN NEUROL 2021Peer reviewe

Immer müde – Narkolepsie und Hypersomnie

Zu den zentralen Hypersomnien zählen Narkolepsie Typ 1 (NT1) und Typ 2 (NT2), idiopathische Hypersomnie und Kleine-Levin-Syndrom. Am häufigsten ist die NT1 mit einer Prävalenz von 1/2000. Erste Symptome treten häufig vor dem 15. Geburtstag auf. Leitsymptome sind exzessive Tagesmüdigkeit, Kataplexie (affektiver Tonusverlust), hypnagoge Halluzinationen, Schlafparalyse und fragmentierter Nachtschlaf. Die Kataplexie kann bei Kindern durch eine anhaltende faziale Hypotonie und Zungen-Protrusion gekennzeichnet sein. Der Verlust des Neurotransmitters Hypocretin im Liquor gilt als spezifischer Biomarker. Die differenzialdiagnostische Einordnung der zentralen Hypersomnien gelingt in der Regel anhand der Anamnese und der Befunde von Polysomnografie (PSG) und multiplem Schlaflatenz-Test (MSLT). Frühe Diagnosestellung und Therapie führen zu einer Verbesserung der Lebensqualität und erleichtern die Eingliederung in das Berufsleben. Die Tagesmüdigkeit kann durch regelmäßigen Nachtschlaf und kurze Schlafpausen tagsüber gelindert werden, in der Regel werden zusätzlich Stimulanzien verabreicht. Das bei der NT1 häufig eingesetzte Natriumoxybat ist auch gegen die Kataplexie wirksam

Multiple Sklerose bei Kindern und Jugendlichen – Neue Therapien und wichtige Differentialdiagnosen

Kindes- und Jugendalters. Pathophysiologisch kommt es durch eine Störung der Blut-Hirn-Schranke zu einer Invasion inflammatorischer Zellen und Zytokine, die zu lokalen Entzündungsherden, Myelinödem und Myelinalteration führen

Neonatale Anfälle und ihre Behandlung

Die Diagnose und Therapie neonataler Anfälle stellen auch für erfahrene Neonatologen oder pädiatrische Epileptologen eine Herausforderung dar. Eine Unterscheidung zwischen epileptischen Anfällen und paroxysmal auftretenden Bewegungsmustern oder -automatismen ist ohne gleichzeitige EEG-Aufzeichnung oft sehr schwierig. Fehlinterpretationen führen immer wieder zu einer Fehlbehandlung. Die Erkenntnis, dass Anfälle bei Neugeborenen mit akuter neurologischer Pathologie zu weiterer zerebraler Schädigung führen und die Entwicklungsprognose negativ beeinflussen können, macht eine rasche Diagnostik und Therapie erforderlich. Publizierte Therapiekonzepte beruhen auf den langjährigen Erfahrungen mit den etablierten Medikamenten wie Phenobarbital und Phenytoin. Von den neueren Medikamenten beginnt sich Levetiracetam zu etablieren. Dieses Medikament wird seit kurzem im Behandlungsprotokoll des Kinderspitals Zürich als Mittel der 1. Wahl eingesetzt. Für alle zur Therapie neonataler Anfälle eingesetzten Medikamente gilt, dass Studien der Evidenz-Klassen 1 und 2 bezüglich ihrer Wirksamkeit und Tolerabilität fehlen. Die Therapie wird nicht selten mit für diese Altersgruppe nicht zugelassenen Substanzen, also „off-label“ durchgeführt. Randomisierte kontrollierte Studien sind aber nötig, um risikoarme und wirksame Therapieprotokolle für Anfälle im Neugeborenenalter zu etablieren

Zerebrale Anfälle bei Kindern und Jugendlichen

Zerebrale Anfälle sind im Kindesalter häufig. Neben einer suffizienten Behandlung sind eine diagnostische Einordnung anhand der Anamnese und der Anfallssemiologie sowie der Ausschluss beziehungsweise das Erkennen von Differenzialdiagnosen elementar