New views on hyperplastic endometrial lesions classification – endometrial intraepithelial neoplasia (EIN)

Abstract The aim of the study was to present a new EIN classification of premalignant endometrial lesions. The diagnosis of precancerous disease of the endometrium remains non-standardized because the most widely used World Health Organisation classification is a poorly reproducible system, which does not specify objective architectural criteria for each category of hyperplasia and does not correspond to an appropriate clinical management (undertreatment, overtreatment of the lesions). The new proposed EIN diagnostic schema, based on integrated morphological, genetic molecular, objective histomorphometric (D-score) and clinical outcome studies, divides endometrial lesions into three categories: benign hyperplasia, endometrial intraepithelial neoplasia, and cancer

Złośliwy nowotwór osłonek nerwów obwodowych (MPNST)

MPNST jest nowotworem złośliwym nerwów obwodowych, powstającym zazwyczaj w łączności z pniami nerwowymi kończyn i tułowia. Może się rozwinąć de novo lub na bazie istniejącego wcześniej nerwiakowłókniaka. Nowotwory tego typu stanowią ok. 5% mięsaków tkanek miękkich. W 90% występują u chorych w 2.–5. dekadzie życia. Głównym czynnikiem ryzyka powstania tego nowotworu jest nerwiakowłókniakowatość typu 1 (choroba von Recklinghausena). W leczeniu nerwiakomięsaka podstawowe znaczenie ma radykalne leczenie chirurgiczne — wycięcie guza w granicach zdrowych tkanek (szerokie wycięcie miejscowe), skojarzone z uzupełniającą radioterapią. W przypadkach choroby uogólnionej podejmuje się paliatywną chemioterapię, opartą na doksorubicynie lub doksorubicynie z ifosfamidem. Poprawę kliniczną po chemioterapii obserwuje się u około 25–30% chorych. Biorąc pod uwagę rozwój badań nad biologią molekularną MPNST, można mieć nadzieję na opracowanie w bliskiej przyszłości inhibitorów, które wykażą u tych chorych skuteczność większą niż typowa chemioterapia. Obecnie u chorych z MNSNT prowadzone są badania kliniczne z pembrolizumabem, niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem, peksydartynibem (inhibitor KIT, CSF1R i FLT3) w skojarzeniu z syrolimusem, sapanisertibem (inhibitor TORC 1/2) czy LOXO-195 (inhibitor receptorów neurotroficznych kinaz tyrozynowych NTRK typu 1, 2 i 3)

Biologia molekularna mięsaków

Mięsaki tkanek miękkich to duża grupa nowotworów heterogennych, często o dużej agresywności. W zdecydowanej większości przypadków występują sporadycznie, bez wyraźnie zdefiniowanego czynnika leżącego u podstaw nowotworzenia. Ewentualnymi czynnikami ryzyka są: narażenie na promieniowanie jonizujące, obrzęk limfatyczny (naczyniakomięsak piersi), infekcje wirusowe (HHV8 — mięsak Kaposiego), narażenie na czynniki chemiczne (chlorek winylu — naczyniakomięsak wątroby). Podatność genetyczna odgrywa rolę w niewielkiej części przypadków, mutacje genów TP53, ATM oraz ATR są związane ze zwiększoną wrażliwością na promieniowanie jonizujące i wtórnie — rozwój mięsaków. Zespół Li-Fraumeni (autosomalna dominująca mutacja w genie TP53) predysponuje do rozwoju guzów złośliwych, z których jedną trzecią stanowią mięsaki. Zmiany genetyczne obserwowane w mięsakach można podzielić na trzy grupy: (1) translokacje chromosomalne; (2) mutacje punktowe bez zmiany kariotypu; (3) występowanie zmiennego i złożonego kariotypu. Do chorób cechujących się uszkodzeniem genomu pierwszego typu należy znaczna część mięsaków. Występowanie specyficznych translokacji (np. SSX1-SYT czy EWS-FLI1) jest standardowo wykorzystywane w celach diagnostycznych. Mniejszą liczbę przypadków można zaliczyć do chorób o zaburzeniach genomu drugiego typu, do których należą m.in. guz desmoidalny (mutacje genów CTNNB1 lub APC) czy GIST (mutacje KIT lub PDGFRA, znacznie rzadziej BRAF, SDH, NF1). Duża część mięsaków zalicza się do grupy trzeciej — charakteryzującej się złożonym i zmiennym kariotypem. Zwiększeniu może ulegać liczba kopii genów, np. w zróżnicowanym tłuszczakomięsaku obserwuje się amplifikację genów MDM2, CDK4 i HMGA2; może także dochodzić do typowych uszkodzeń chromosomalnych jak w genie CHOP w myksoidnym tłuszczakomięsaku i FKHR w pęcherzykowym mięsaku prążkowanokomórkowym

Molecular biology of sarcoma

Soft tissue sarcomas are a large group of heterogenous neoplasms, many of them are highly aggressive. Most of the cases are sporadic, without any well-defined pathogenetic factor. Potential risk factors are ionizing radiation, lymphatic oedema (secondary angiosarcoma of the breast), viral infections (HHV8 and Kaposi sarcoma), exposure to chemical factors (vinyl chloride and hepatic angiosarcoma). Genetic susceptibility plays a role in a minority of cases. However, mutations in TP53, ATM and ATR genes are associated with enhanced susceptibility to radiation. Li-Fraumeni syndrome (autosomal dominant TP53 mutation) predisposes to development of malignancies, one third of them are sarcomas. Genetic alterations observed in sarcomas could be divided into three major groups characterized by: (1) chromosome translocations; (2) simple karyotype and mutations; (3) variably complex karyotypes. A large part of sarcomas belong to the first group and the specific chromosal translocations could be utilized in the diagnostic process. A smaller number of sarcomas could be assigned to the second group, e.g. desmoid fibromatosis (CTNNB1 or APC mutations) and GIST (KIT, PDGFRA, or less frequently BRAF, SDH, NF1). A large number of sarcomas are characterized by complex and variable karyotypes. Gene copy number alterations are frequent in this group, e.g. in well-differentiated liposarcoma there is an amplification of MDM2, CDK4 and HMGA2 genes or sarcoma-specific chromosomal break regions present in the CHOP gene in myxoid liposarcoma and FKHR in alveolar rhabdomyosarcoma

Malignant peripheral nerve sheath tumour (MPNST)

MPNST is a malignant neoplasm of peripheral nerves, usually arising in connection with nerve trunks of the limbs and torso. It can develop de novo or on the basis of an already existing neurofibroma. Such tumours constitute about 5% of soft tissue sarcomas. In 90%, they occur in patients in the 2–5 decade of life. The main risk factor for this cancer is type 1 neurofibromatosis (von Recklinghausen disease). The radical surgical treatment — tumour excision, within the limits of healthy tissues (wide local excision), combined with adjuvant radiotherapy, is of primary importance in the treatment of MPNST. In cases of metastatic disease, palliative chemotherapy is used, using doxorubicin or doxorubicin with ifosfamide. Clinical improvement after chemotherapy is observed in approximately 25–30% of patients. Considering the development of molecular biology research of MPNST, one can hope for development of inhibitors that show greater effectiveness than typical chemotherapy in these patients in the near future. Currently, clinical trials with pembrolizumab, nivolumab in combination with ipilimumab, pexidartinib (KIT inhibitor, CSF1R and FLT3) in combination with sirolimus, sapanisertib (TORC 1/2 inhibitor) or LOXO-195 (inhibitor of neurotrophic tyrosine kinase inhibitors NTRK type 1, 2 and 3) are performed in MNSNT patients

Analiza porównawcza wyników terapii wewnątrzmacicznej obustronnej i jednostronnej uropatii zaporowej

Objective: The goal of the work was a comparative analysis of intrauterine therapy among pregnant women with diagnosed fetal uropathy and unilateral hydronephrosis. Methods: The study was conducted on a group of 98 pregnant women hospitalized at the Department of Gynecology, Fertility and Fetal Therapy, Polish Mother’s Memorial Hospital between 2006-2012. The study group included 77 cases of fetal obstructive uropathy (79%) and 21 cases of unilateral hydronephrosis (21%). Both groups have been analyzed in terms of prognosis. Follow-up has been conducted and results have been statistically analyzed. Results: In 11% of cases of obstructive uropathy therapy early complications were observed. The remaining 89% of the patients delivered at a later date, of which 54% after 34 weeks of pregnancy. The average weight of a newborn was 2645g and Apgar score – 7.45. 73% of newborns were discharged home in good condition, with preserved diuresis. Conclusions: 1. The use of intrauterine therapy has a positive effect on fetal condition and newborn postnatal state. 2. Unilateral hydronephrosis group was characterized by a significantly longer duration of pregnancy, higher birth weight, Apgar score, and greater survival of newborns. 3. In the group of obstructive uropathy survival improvement was achieved and dieresis was preserved. Intrauterine interventions were associated with a low risk of complications.Cel pracy: Celem pracy była ocena porównawcza terapii wewnątrzmacicznej u ciężarnych ze stwierdzoną uropatią zaporową i wodonerczem jednostronnym u płodu. Materiał i metody: Badaniem objęto 98 ciężarnych hospitalizowanych w Klinice Ginekologii, Rozrodczości i Terapii Płodu Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi w latach 2006-2012. W badanej grupie było 77 przypadków uropatii zaporowej obustronnej (79%) i 21 przypadków wodonercza jednostronnego (21%). Obie grupy zanalizowano pod kątem rokowania. Przeprowadzono follow up, a otrzymane wyniki położnicze poddano analizie statystycznej. Wyniki: W 11% przypadków uropatii zaporowej zaobserwowano wczesne powikłania terapii. Pozostałe 89% pacjentek urodziło w późniejszym terminie, z czego 54% po 34 tc. Średnia masa noworodka wyniosła 2645g, a punktacja w skali Apgar – 7,45. 73% noworodków wypisano do domu w stanie dobrym, z zachowaną diurezą. Wnioski: 1. Zastosowanie terapii wewnątrzmacicznej w uropatiach wpływa korzystnie na dobrostan płodu i stan pourodzeniowy noworodka. 2. Grupa wodonercza jednostronnego charakteryzowała się istotnie statystycznie dłuższym czasem trwania ciąży, wyższą masą urodzeniową, punktacją w skali Apgar oraz większą przeżywalnością noworodków. 3. W grupie uropatii zaporowej uzyskano poprawę przeżywalności z zachowaną diurezą u noworodków

Mięsak jasnokomórkowy

Mięsak jasnokomórkowy (CCS), zwany również czerniakiem tkanek miękkich, to rzadki nowotwór złośliwy tkanek miękkich. Nowotwór ten ma charakterystyczne cechy mięsaka tkanek miękkich (MTM) w postaci wolno rosnącego, niebolesnego guza, który następnie nabiera agresywnego przebiegu, CCS charakteryzuje translokacja t(12;22) (q13;q12), co oprócz implikacji diagnostycznych może mieć w przyszłości znaczenie dla leczenia celowanego. Mięsak jasnokomórkowy występuje głównie na kończynach, najczęściej dolnych (stopy, okolica kostek), w okolicy ścięgien i rozcięgien, często u osób w młodym wieku. Cechuje się znaczną zdolnością do tworzenia przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych (ok. 30% przypadków). W postępowaniu diagnostycznym należy uwzględnić wykonanie biopsji węzła wartowniczego z ewentualną następową radykalną limfadenektomią w przypadku stwierdzenia przerzutów. Leczenie postaci zlokalizowanych ogranicza się do radykalnego miejscowego wycięcia z uzupełniającą radioterapią. W związku z opornością na klasyczną chemioterapię i obecnością charakterystycznych zaburzeń molekularnych trwają obecnie badania nad zastosowaniem leczenia celowanego molekularnie w tej grupie nowotworów. W badaniach klinicznych oceniano skuteczność inhibitorów MET, inhibitorów kinaz tyrozynowych (TKI) — sunitynibu i pazopanibu. Mięsak jasnokomórkowy był także jednym z podtypów nowotworów ocenianych w ramach badania klinicznego CREATE z zastosowaniem kryzotynibu

Clear cell sarcoma

Clear cell sarcoma (CCS), also referred as to melanoma of soft tissues, is a rare malignant tumour of soft tissues. This tumour harbors the characteristic features of soft tissue sarcoma (STS) and is a slowly growing, painless tumour, which then acquires an aggressive course. CCS is characterized by a translocation t(12; 22)(q13; q12), which in addition to the diagnostic implications may be important for targeted treatment in the future. CCS occurs mainly on the limbs, most often shin (in feet and ankle area) in the tendons and aponeurosis, often at a young age. CCS is characterized by high potential to develop metastases in regional lymph nodes (about 30% of cases). In the diagnostic process one should consider performing a sentinel node biopsy with possible subsequent radical lymphadenectomy in the case of metastases detection. Treatment of localized disease is limited to radical local excision with complementary radiotherapy. Due to the resistance to classical chemotherapy and the presence of characteristic molecular abnormalities, trials of molecular targeted therapies in this group of cancers are ongoing. In clinical trials, MET inhibitors, tyrosine kinase inhibitors (TKI) — sunitinib and pazopanib were evaluated. CCS was also one of the subtypes of tumours evaluated in the CREATE clinical trial with crizotinib

Ocena niezrównoważenia genomu w przypadkach rozrostu oraz raka endometrium

Objective: The main goal of our study was to identify the earliest and specific genetic changes which could be associated with an increased risk of neoplastic transformation in a group of patients with endometrial hyperplasia. Another goal was to characterize genetic changes associated with advanced forms of cancer. Material and methods: The study involved forty-four (44) female patients, including five (5) patients with no histopathologically confirmed hyperplastic features, twenty-six (26) patients with histopathologically confirmed endometrial hyperplasia, and thirteen (13) patients with diagnosed carcinoma of the endometrium. The study was conducted using a custom-made 4x180K microarray of BlueGnome. Results: Copy number variations (CNV) were found in the cases without endometrial hyperplasia. Such changes occur with varying frequency in the genome of healthy female population. Significant genome imbalance was identified in the twenty-six (26) (100%) patients with diagnosed hyperplasia and in eleven (11) subjects (84.6%) with diagnosed endometrial cancer. Other, not yet reported, changes localized in characteristic regions of the genome were also found.Cel pracy: Celem podjętych badań było zidentyfikowanie w grupie pacjentek z rozrostem endometrium najwcześniejszych i specyficznych zmian genetycznych, które można identyfikować z podwyższonym ryzykiem transformacji nowotworowej, a także charakterystyka zmian genetycznych związanych z rozwiniętą formą nowotworu. ateriał i metody: Badaniami objęto 44 pacjentki: w 5 przypadkach histopatologicznie nie potwierdzono cech rozrostu, w 26 przypadkach potwierdzono histopatologicznie rozrost endometrium, u 13 pacjentek zdiagnozowano raka błony śluzowej trzonu macicy. Wyniki: Badania przeprowadzono przy użyciu mikromacierzy typu custom-made 4x180K firmy BlueGnome. W przypadkach bez rozrostu zdiagnozowaliśmy zmiany o charakterze CNV’s (Copy Number Variation), które z różną częstością występują w genomie populacji osób zdrowych. Istotne niezrównoważenie genomu zostało wykryte u 26 (100 %) pacjentek z rozpoznanymi rozrostami oraz u 11 (84, 6%) pacjentek z rozpoznanym rakiem endometrium. Wykryliśmy również dotąd nieopisywane zmiany zlokalizowane w charakterystycznych regionach genomu. Wnioski: Technika aCGH jest efektywnym narzędziem do analizy aberracji chromosomowych. Badanie niestabilności chromosomowej, czyli określenie rodzaju i zakresu zmian w chromosomach, jest badaniem pozwalającym ustalić regiony krytyczne, a co za tym idzie zidentyfikować geny lub grupy genów ważne dla powstawania i rozwoju raka endometrium. W oparciu o przeprowadzone badania zaproponowaliśmy hipotetyczny model sekwencji zmian genetycznych towarzyszących wielostopniowemu procesowi transformacji nowotworowej endometrium

Zalecenia Polskiej Grupy Mięsakowej w odniesieniu do postępowania diagnostyczno-terapeutycznego oraz kontroli u chorych na neurofibromatozę typu 1 (NF1) oraz związanego z nią złośliwego nowotworu osłonek nerwów obwodowych

Type 1 neurofibromatosis (NF1 syndrome in von Recklinghausen’s disease) is inherited as an autosomal dominant disease, caused by mutations in the NF1 gene encoding the neurofibromin protein. NF1 patients are at an increased risk of the develop­ment of a malignant neoplasm and their life span is shorter by 20 years than that of the general population. National Institute of Health (NIH) criteria make a diagnosis possible from about 4 years of age. Examination of children and adults should encom­pass a physical and a subjective component, but also next-generation sequencing (NGS) genetic analysis, histopathological examination of skin lesions, neurological, ophthalmological and radiological examination. If a malignant peripheral nerve sheath tumor (MNPST) is diagnosed in a patient with NF1, the therapeutic procedure should not differ from the general principles of treating soft tissue sarcomas. Patients from the high risk group should be monitored at least once a year, the remaining patients once every 2–3 years by a specialized medical team, and every year by their primary physicians, internal medicine specialists and dermatologists. Patients should have access to genetic counselling.Neurofibromatoza typu 1 (zespół NF1 w chorobie Recklinghausena, nerwiakowłókniakowatość typu 1), jest dziedziczona au­tosomalnie dominująco, a odpowiadają za nią mutacje genu NF1 kodującego białko neurofibrominy. Pacjenci z NF1 są naraże­ni na zwiększone ryzyko rozwoju nowotworu złośliwego i żyją około 20 lat krócej niż populacja ogólna. Kryteria National Insti­tute of Health (NIH) umożliwiają postawienie diagnozy już około 4 roku życia. Badanie dzieci i dorosłych powinno objąć bada­nie przedmiotowe i podmiotowe, ale też badanie genetyczne techniką sekwencjonowania nowej generacji (NGS), badanie histopatologiczne zmian skóry, badanie neurologiczne, okulistyczne i radiologiczne. W przypadku postawienia roz­poznania złośliwego nowotworu osłonek nerwów obwodowych (malignant peripheral nerve sheath tumor – MPNST) u chorego na NF1 postępowanie terapeutyczne nie powinno odbiegać od ogólnych zasad leczenia mięsaków tkanek miękkich. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka powinni być monitorowani przynajmniej raz w roku, pozostali – raz na 2–3 lata – przez zespół lekarzy specjalistów, a co roku przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej (POZ), chorób wewnętrznych i dermatologów. Pacjentom należy zapewnić poradnictwo genetyczne