Cerebrospinal fluid a-Synuclein in Parkinson's Disease: a Biomarker for Disease, Disease Progression, Cognitive Decline und depressive mood?

Eine Bradykinese, ein Tremor und ein Rigor sind klinische Hauptmerkmale der Diagnosekriterien der Movement Disorder Society, nach denen ein Idiopathisches Parkinson Syndrom von erfahrenen Ärzten diagnostiziert wird. Einen diagnosestützenden Biomarker im Liquor oder Blut gibt es bisher nicht. So wird die Diagnose schon seit dem Erstbeschreiber James Parkinson rein klinisch gestellt. Das Idiopathische Parkinson Syndrom ist eine Erkrankung die zu den Synucleinopathien gehört, welche als gemeinsames Merkmal das Vorhandensein von Lewy-Körperchen mit dem a-Synuclein als Hauptbestandteil haben. Ein Modell erklärt die Pathogenese der Erkrankung durch eine Ablagerung von fehlgefaltetem a-Synuclein. In diesem Zusammenhang liegt die Hypothese nahe, dass das a-Synuclein als ein möglicher Biomarker und ein Prognosemarker dienen kann. Diesen Zusammenhang in Bezug auf die Kognition, den Krankheitsverlauf und die depressive Stimmungslage näher zu betrachten war das Ziel der vorliegenden Arbeit. Die Kognition wurde im longitudinalen Studiendesign in einem Zeitraum von zwei Jahren mittels für die Studie zusammengestellten neuropsychologischen Testungen festgehalten. Der Hauptbestandteil war die deutsche Ausgabe der Consortium To Establish A Registry for Alzheimer’s Disease-Testbatterie, die auch bei Patienten mit einem Idiopathischen Parkinson Syndrom bereits erfolgreich eingesetzt wurde. Der Krankheitsverlauf wurde sowohl mittels der Unified Parkinson‘s Disease Rating Scale als auch mittels der Hoehn und Yahr Skala bestimmt. Ergänzt wurden die Testungen durch das Vereinfachte Beck-Depressions-Inventar. Die Messung des a-Synucleins erfolgte mit einem Elektrochemilumineszenz-Immunoassay. Anschließend wurden die erhaltenen Ergebnisse statistisch mit den kognitiven Testungen, den Skalen des Krankheitsverlaufs und dem Depressionstest in einem gemischten Modell für lineare Regression miteinander in Verbindung geführt. Durch diese Vorgehensweise konnte eine Aussage über den Zusammenhang zwischen a-Synuclein und den Tests gemacht werden. Damit war festzustellen, ob das Protein als Biomarker in Frage kommt. Ebenso wurde der Zusammenhang zwischen dem zeitlichen Einfluss des a-Synucleins bei Baseline und dem jeweiligen Test oder der Skala untersucht. Diese Verbindung sollte die Funktion des Proteins zur Eignung als Prognoseparameter klären. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass das a-Synuclein als ein Biomarker für Kognition geeignet ist, wenn das semantische Gedächtnis und das verbale Lernen in Verbindung mit dem Gedächtnis getestet werden. Diese Domänen der Consortium To Establish A Registry For Alzheimer’s Disease-Plus-Testbatterie wurden mittels der Benennung von Tieren und einem errechneten Wert aus den Untertests der Wortliste und dem Wortlistenabruf in Verbindung mit dem gemessenen a-Synuclein als signifikant getestet. Dabei waren höhere Baseline a-Synuclein-Werte im Liquor mit schlechteren Testergebnissen einhergehend. Die erhobenen Daten lassen ebenfalls die Vermutung zu, dass das a-Synuclein als ein Prognoseparameter für die Kognition und den Krankheitsverlauf geeignet ist. Dabei dienen die Tests für die Exekutivfunktionen, die psychomotorische Geschwindigkeit und das Benennen als vielversprechend für eine Verschlechterung der Kognition in Verbindung mit dem a-Synuclein als einen Prognosemarker. Diese Domänen zeigten in der statistischen Auswertung signifikante Zusammenhänge in der Verbindung mit dem Marker im Liquor und der involvierten Zeitkomponente. Ein hoher Messwert des a-Synucleins im Liquor bei Baseline würde für die Verschlechterung der Kognition anhand dieser Tests sprechen. Bezüglich der Krankheitsprogression könnte anhand der Ergebnisse die Hoehn und Yahr Skala verwendet werden. Im gemischten Modell für lineare Regression zeigten sich höhere Baseline-a-Synuclein-Werte mit einer Verschlechterung der Skala im Zeitverlauf. Für eine Prognose der depressiven Stimmungslage kann ein erhöhtes Liquor-a-Synuclein möglicherweise ebenfalls dienen. Dieses zeigte sich im statistischen Modell im Zusammenhang zwischen hohen a-Synuclein-Werten und schlechtem Ergebnis des Vereinfachten Beck-Depressions-Inventars. Die Literatur bezüglich des a-Synucleins im Liquor und der Kognition ist spärlich und heterogen. Es gibt weder einheitliche kognitive Testungen noch eine einheitliche Messung des Liquorparameters. So werden die Literaturvergleiche erschwert und möglicherweise der Forschungsfortschritt verlangsamt. Zusammenfassend ist das Liquor-a-Synuclein in Anlehnung an die vorliegenden Ergebnisse ein vielversprechender Bio- und Progressionsmarker für eine Verschlechterung der Kognition, des Krankheitsverlaufs und der depressiven Stimmung bei einem Idiopathischen Parkinson Syndrom. Der klinische Nutzen sollte aber unbedingt in größeren Studien, im longitudinalen Design beurteilt und reevaluiert werden. Insgesamt sollte das gemeinsame Ziel unterschiedlicher Studien sein, sich besser untereinander vergleichen zu können, um letztendlich einen Fortschritt zu erzielen. Dazu würde sich beispielsweise die Consortium To Establish A Registry For Alzheimer’s Disease-Plus-Testbatterie als ein gemeinsames kognitives Messinstrument in der Verbindung mit einer einheitlichen a-Synuclein-Messmethode anbieten. Ein Fortschritt in der Diagnostik und ein besseres Verständnis der Erkrankung dienen letztendlich der Erforschung neuer Therapiemöglichkeiten und damit einer Verbesserung des Alltags und der Lebensqualität der Betroffenen.Bradykinesia, tremor and rigor are the main clinical features by which Parkinson’s Disease (PD) has been diagnosed clinically since the first describer, James Parkinson. A diagnosis-supporting biomarker does not exist yet. PD is a disease belonging to the synucleinopathies, which have as a common feature the presence of Lewy bodies with a-synuclein as a major component. It is hypothesized that the a-synuclein may serve as a potential biomarker and a prognostic marker. To examine this relationship more closely in relation to cognition, disease progression, and depression was the aim of the present work. Cognition was recorded in a longitudinal study design over a period of two years using neuropsychological tests. The main component was the German edition of the Consortium to establish a Registry for Alzheimer's Disease test battery, which has also been used successfully in patients with IPS. Disease progression was determined using both the Unified Parkinson's Disease Rating Scale and the Hoehn and Yahr Scale. Testing was supplemented by the simplified Beck Depression Inventory. Measurement of a-synuclein was performed using an electrochemiluminescence immunoassay. The test results were statistically related to the cognitive testing, the disease progression scales, and the depression test in a mixed linear regression model. The results suggest that a-Synuclein is suitable as a biomarker of cognition for semantic memory and verbal learning. These domains of the CERAD-Plus test battery were tested as significant using animal naming and a calculated value from the word list subtests and word list recall in conjunction with a-synuclein. Here, higher baseline a-Synuclein levels in CSF were associated with worse test scores. The data collected also suggest that a-synuclein is useful as a prognostic parameter for cognition and disease progression. In this regard, the tests for executive functions, psychomotor speed, and naming serve as promising indicators of cognitive decline in combination with a higher baseline-CSF-a-synuclein. Regarding disease progression, one could use the H+Y scale based on the results. Statistically, higher baseline synuclein levels showed worsening of the scale over time. For a prognosis of depressed mood, elevated a-synuclein could possibly serve as well. The literature regarding a-synuclein in CSF and cognition is sparse and heterogeneous. There is neither uniform cognitive testing nor uniform measurement of the CSF parameter. Thus, literature comparisons are difficult. In conclusion, based on the present results, a-synuclein is a promising bio- and progression marker for worsening cognition, disease progression, and depressed mood in PD. However, the clinical utility should definitely be assessed and reevaluated in larger studies. To this end, the CERAD-Plus test battery may be a suitable cognitive measurement tool in conjunction with a unified a-synuclein measurement method. Advances in diagnostics and a better understanding of the disease ultimately serve the exploration of new therapeutic options and, thus, an improvement in the daily lives and quality of life of those who are affected.2022-11-1

Baseline Cerebrospinal Fluid α-Synuclein in Parkinson’s Disease Is Associated with Disease Progression and Cognitive Decline

Biomarkers are increasingly recognized as tools in the diagnosis and prognosis of neurodegenerative diseases. No fluid biomarker for Parkinson’s disease (PD) has been established to date, but α-synuclein, a major component of Lewy bodies in PD and dementia with Lewy bodies (DLB), has become a promising candidate. Here, we investigated CSF α-synuclein in patients with PD (n = 28), PDD (n = 8), and DLB (n = 5), applying an electrochemiluminescence immunoassay. Median values were non-significantly (p = 0.430) higher in patients with PDD and DLB (287 pg/mL) than in PD (236 pg/mL). A group of n = 36 primarily non-demented patients with PD and PDD was clinically followed for up to two years. A higher baseline α-synuclein was associated with increases in Hoehn and Yahr classifications (p = 0.019) and Beck Depression Inventory scores (p < 0.001) as well as worse performance in Trail Making Test A (p = 0.017), Trail Making Test B (p = 0.043), and the Boston Naming Test (p = 0.002) at follow-up. Surprisingly, higher levels were associated with a better performance in semantic verbal fluency tests (p = 0.046). In summary, CSF α-synuclein may be a potential prognostic marker for disease progression, affective symptoms, and executive cognitive function in PD. Larger-scaled studies have to validate these findings and the discordant results for single cognitive tests in this exploratory investigation

Baseline Cerebrospinal Fluid α-Synuclein in Parkinson’s Disease Is Associated with Disease Progression and Cognitive Decline

Biomarkers are increasingly recognized as tools in the diagnosis and prognosis of neurodegenerative diseases. No fluid biomarker for Parkinson’s disease (PD) has been established to date, but α-synuclein, a major component of Lewy bodies in PD and dementia with Lewy bodies (DLB), has become a promising candidate. Here, we investigated CSF α-synuclein in patients with PD (n = 28), PDD (n = 8), and DLB (n = 5), applying an electrochemiluminescence immunoassay. Median values were non-significantly (p = 0.430) higher in patients with PDD and DLB (287 pg/mL) than in PD (236 pg/mL). A group of n = 36 primarily non-demented patients with PD and PDD was clinically followed for up to two years. A higher baseline α-synuclein was associated with increases in Hoehn and Yahr classifications (p = 0.019) and Beck Depression Inventory scores (p p = 0.017), Trail Making Test B (p = 0.043), and the Boston Naming Test (p = 0.002) at follow-up. Surprisingly, higher levels were associated with a better performance in semantic verbal fluency tests (p = 0.046). In summary, CSF α-synuclein may be a potential prognostic marker for disease progression, affective symptoms, and executive cognitive function in PD. Larger-scaled studies have to validate these findings and the discordant results for single cognitive tests in this exploratory investigation