Synthesis and study of pyranoindolonones (pyrrolocoumarins) and their fused derivatives with possible biological interest

The subject of the present dissertation pertains to the synthesis of pyrrolocoumarins and their fused derivatives as well as to the study of their biological activity. The compounds that were synthesized were biologically tested for their potency as antioxidant and anti-inflammatory agents. More specifically, reactions of pyrannocarbazoles synthesis were studied. With commercially available carbazoles (2-hydoxycarbazole and 4-hydoxycarbazole) as substrates, new products were formed via reactions that aimed to the fusion of pyranone ring to the carbazole skeleton. Some of these products gave very good results in terms of their antioxidant activity. Some new pyrroline derivatives were also synthesized from N,N-diallylcoumarins via RCM reactions. The antioxidant activity of some of these compounds was also satisfactory. Considering a number of methods that were developed in literature, some efforts were made to incorporate the pyranone ring into the skeleton of an indole. Among the commercially available indoles (4-, 5- and 6- hydroxyindole) that were used in our reactions only 5-hydroxyindole seemed to be active and gave a pyrrolocoumarin derivative but in low yield. The synthesis of a phenyl-pyrrolocoumarin derivative was developed, in one step, via Sonogashira reaction. According to the method described in literature, a second step was necessary for the formation of the same product: a cyclization step of the indermediate o¬-alkynylamine with gold (III) chloride as a catalyst. The synthesis of indolones, which are compounds with very interesting biological properties, was also studied. Four component reactions in one pot were carried out between amines, aldehydes, acids and isonitriles. Despite our repeated efforts, the separation of the complex mixtures that were formed was not achieved. As a result, the identification of the products was impossible. Finally, with the aim of synthesizing different pyrrolocoumarin derivatives, a variety of reactions took place with amino- and nitro-coumarins as substrates and on the basis of methods described in literature. None of these reactions resulted in the desirable products, for a number of reasons.Η παρούσα διδακτορική διατριβή αφορά στη σύνθεση πυρρολοκουμαρινών και συμπυκνωμένων παραγώγων τους καθώς και στη μελέτη της πιθανής βιολογικής τους δράσης. Τα παράγωγα που συντέθηκαν εξετάστηκαν ως προς την ικανότητα εκδήλωσης αντιοξειδωτικής και αντιφλεγμονώδους δράσης.Πιο συγκεκριμένα, μελετήθηκαν αντιδράσεις σύνθεσης πυρανοκαρβαζολονών. Με εμπορικά διαθέσιμα καρβαζόλια (2-υδροξυκαρβαζόλιο και 4-υδροξυκαρβαζόλιο) ως πρώτες ύλες, προέκυψαν νέα παράγωγα μετά από αντιδράσεις που σαν στόχο είχαν τη συμπύκνωση του πυρανικού δακτυλίου στο καρβαζόλιο. Τα παράγωγα αυτά μελετήθηκαν σε βιολογικές δοκιμές ως προς την αντιοξειδωτική τους δράση με πολύ καλά αποτελέσματα. Ακόμη, συντέθηκαν νέα πυρρολινικά παράγωγα διαφόρων κουμαρινών από πρώτες ύλες Ν-διαλλυλοκουμαρίνες, με τη βοήθεια αντιδράσεων RCM. Και τα παράγωγα αυτά μελετήθηκαν ως προς τη βιολογική τους δράση και έδωσαν αξιόλογα αποτελέσματα. Με πρώτες ύλες εμπορικά διαθέσιμα ινδόλια, όπως το 4-υδροξυ-, το 5-υδροξυ- και το 6-υδροξυϊνδόλιο έγινε προσπάθεια εισαγωγής του πυρανικού δακτυλίου, με διάφορες μεθόδους. Μόνο το 5-υδροξυϊνδόλιο φάνηκε να αντιδρά, σε μικρές, όμως, αποδόσεις. Πραγματοποιήθηκε η σύνθεση φαινυλ-πυρρολοκουμαρινικού παραγώγου σε ένα στάδιο, μέσω αντίδρασης Sonogashira και χωρίς να απαιτείται προσθήκη τριχλωριούχου χρυσού για την κυκλοποίηση του ο-αλκυνυλαμινικού ενδιαμέσου που προκύπτει, σύμφωνα με τη βιβλιογραφία.Έγιναν προσπάθειες σύνθεσης ινδολονών μέσω αντιδράσεων τεσσάρων συστατικών σε ένα σκεύος μεταξύ αμινών, αλδεϋδών, οξέων και ισονιτριλίων. Παρά τις επανειλημμένες προσπάθειες διαχωρισμού των πολύπλοκων μιγμάτων που προέκυψαν, τελικά ο διαχωρισμός και η ταυτοποίηση των ενώσεων δεν πραγματοποιήθηκαν.Τέλος, με βάση βιβλιογραφικές μεθόδους, πραγματοποιήθηκε μια ποικιλία αντιδράσεων με υποστρώματα αμινο- και νιτροκουμαρίνες προς την κατεύθυνση σύνθεσης διαφόρων πυρρολοκουμαρινικών παραγώγων