Targeted Re-Sequencing Approach of Candidate Genes Implicates Rare Potentially Functional Variants in Tourette Syndrome Etiology

Although the genetic basis of Tourette Syndrome (TS) remains unclear, several candidate genes have been implicated. Using a set of 382 TS individuals of European ancestry we investigated four candidate genes for TS (HDC, SLITRK1, BTBD9, and SLC6A4) in an effort to identify possibly causal variants using a targeted re-sequencing approach by next generation sequencing technology. Identification of possible disease causing variants under different modes of inheritance was performed using the algorithms implemented in VAAST. We prioritized variants using Variant ranker and validated five rare variants via Sanger sequencing in HDC and SLITRK1, all of which are predicted to be deleterious. Intriguingly, one of the identified variants is in linkage disequilibrium with a variant that is included among the top hits of a genome-wide association study for response to citalopram treatment, an antidepressant drug with off-label use also in obsessive compulsive disorder. Our findings provide additional evidence for the implication of these two genes in TS susceptibility and the possible role of these proteins in the pathobiology of TS should be revisited

Sleep problems in children with neurodevelopmental disorders

In the present study, we examined sleep habits, sleep difficulties and sleep disorders in children with Attention Deficit / Hyperactivity Disorder (ADHD). Our sample consisted of children 6 to 12 years which fell into five groups, four clinical and one nonclinical: ADHD/Combined type (n = 31), ADHD/Combined type + Dyslexia (n = 31), Dyslexia (n = 45), Emotional Disorders (n = 37) and healthy controls (n = 29). These groups were compared on two sleep questionnaires, one completed by parents (with 42 items), and the other by children (with 11 items). Additionally, parents completed also the Child Behavior Checklist (CBCL). Results: Children of the ADHD groups, compared with children of the other groups, show more often the following, as described by their parents: they have difficulty with sleep onset on school nights, wake up earlier in weekend mornings, take more naps in the afternoon, sleep in unusual positions, are afraid to sleep in the dark, resist to go to bed, are more energetic and don’t seem sleepy in the evening, make involuntary movements during sleep, and make rhythmic movements while falling asleep. In the self-report questionnaire, children of ADHD groups state that they have difficulty to go to bed in the evening, they often argue with their parents for this reason, and they remain awake while their parents think they are asleep. The ADHD+Dyslexia group showed these problems in a lesser degree and frequency. Children of Dyslexia group did not differ in any way from the healthy control group. The sleep problems of the comorbid group (ADHD+Dyslexia) were due to ADHD and not to Dyslexia. In this study children with ADHD alone show more sleep problems than the comorbid group. There are two possible explanations: 1. Children with ADHD came to the Outpatient Department for behavioral problems, so they had more serious symptoms of ADHD. Children of the comorbid group had academic difficulties and usually this is the reason of referral. These children might have had not so serious ADHD problems. 2. Children with ADHD and comorbid Dyslexia have mostly phonological, linguistic and attentional deficiencies. On the other hand, children with only ADHD have difficulties in inhibition, aggressive behavior and executive dysfunction. In our study, children with ADHD and ADHD+Dyslexia had Social and Attentional problems, Delinquency and Aggressiveness in a greater degree than other groups as shown by the parents’ responses in CBCL. These problems as well as poor academic achievement and lower total competence, correlate with the sleep problems that children with ADHD exhibit.Στην παρούσα μελέτη εξετάσαμε τις συνήθειες του ύπνου, τις δυσκολίες και τις διαταραχές του ύπνου σε παιδιά με Διαταραχή Ελλειμματικής Προσοχής-Υπερκινητικότητας (ΔΕΠΥ). Το δείγμα μας αποτελείτο από παιδιά 6-12 ετών, τα οποία αποτελούσαν πέντε ομάδες, τέσσερις κλινικές και μία μη-κλινική: ΔΕΠΥ/συνδυασμένου τύπου (α = 31), ΔΕΠΥ/συνδυασμένου τύπου+Δυσλεξία (α = 31), Δυσλεξία (α = 45), Συναισθηματικές Διαταραχές (α = 37) και χωρίς κλινική διάγνωση (α = 29). Οι κλινικές ομάδες προέρχονται από το Ιατροπαιδαγωγικό Κέντρο Παλλήνης. Έγινε σύγκριση αυτών των ομάδων ως προς δύο ερωτηματολόγια ύπνου, εκ των οποίων το ένα συμπλήρωσαν οι γονείς (το οποίο είχε 42 ερωτήσεις) και το άλλο το ίδιο το παιδί (με 11 ερωτήσεις). Επιπλέον, οι γονείς συμπλήρωσαν το ερωτηματολόγιο γονέων Child Behavior Checklist (CBCL). Αποτελέσματα: Τα παιδιά των ομάδων ΔΕΠΥ, συγκρινόμενα με τα παιδιά των άλλων ομάδων, σύμφωνα με τις περιγραφές των γονέων, εμφανίζουν πιο συχνά τα ακόλουθα: έχουν δυσκολία να τα πάρει ο ύπνος όταν έχουν σχολείο την επόμενη μέρα, ξυπνάνε νωρίτερα το πρωί όταν δεν έχουν σχολείο, κοιμούνται πιο συχνά το μεσημέρι, κοιμούνται σε ασυνήθιστες θέσεις, φοβούνται να κοιμηθούν στο σκοτάδι, αντιστέκονται να πάνε για ύπνο, έχουν περισσότερη ενεργητικότητα και φαίνονται να μη νυστάζουν το βράδυ, κουνιέται το σώμα τους όταν κοιμούνται και κάνουν ρυθμικές κινήσεις όταν πέφτουν για ύπνο. Τα ίδια τα παιδιά των ομάδων ΔΕΠΥ αναφέρουν ότι έχουν δυσκολία να πάνε για ύπνο το βράδυ, συχνά τσακώνονται με τους γονείς τους γι αυτό το λόγο και παραμένουν ξύπνια όταν οι γονείς τους νομίζουν ότι έχουν αποκοιμηθεί. Η μικτή ομάδα ΔΕΠΥ+Δυσλεξία εμφάνισε τα ίδια προβλήματα σε μικρότερο βαθμό και συχνότητα. Η ομάδα των παιδιών με Δυσλεξία δεν διέφερε καθόλου από την ομάδα των παιδιών χωρίς κλινική διάγνωση. Τα προβλήματα ύπνου των παιδιών της μικτής ομάδας (ΔΕΠΥ+Δυσλεξία) οφείλονται στη ΔΕΠΥ και όχι στη Δυσλεξία. Σ’ αυτή τη μελέτη τα παιδιά με ΔΕΠΥ μόνο, εμφανίζουν περισσότερα προβλήματα ύπνου από ότι η συνοσηρή ομάδα. Υπάρχουν δύο πιθανές εξηγήσεις: 1. Τα παιδιά της ομάδας ΔΕΠΥ προσήλθαν στο Ιατροπαιδαγωγικό Κέντρο για προβλήματα συμπεριφοράς και γι αυτό είχαν πιο σοβαρά συμπτώματα της ΔΕΠΥ. Τα παιδιά της συνοσηρής ομάδας είχαν και μαθησιακές δυσκολίες, οι οποίες αποτελούν συνήθως την αιτία παραπομπής. Αυτά τα παιδιά είχαν μάλλον λιγότερο σοβαρά συμπτώματα της ΔΕΠΥ. 2. Τα παιδιά με ΔΕΠΥ και συνοσηρή Δυσλεξία έχουν περισσότερες φωνολογικές και γλωσσικές δυσκολίες και προβλήματα προσοχής. Από την άλλη μεριά, τα παιδιά με αμιγή ΔΕΠΥ έχουν δυσκολίες στον ανασταλτικό έλεγχο και τις εκτελεστικές λειτουργίες καθώς και επιθετική συμπεριφορά. Στη μελέτη μας, τα παιδιά με ΔΕΠΥ και ΔΕΠΥ+Δυσλεξία είχαν κοινωνικά προβλήματα και προβλήματα προσοχής, παραπτωματικότητα και επιθετικότητα σε μεγαλύτερο βαθμό από τις άλλες ομάδες, όπως έδειξαν οι απαντήσεις των γονέων στο ερωτηματολόγιο CBCL. Αυτά τα προβλήματα καθώς και η φτωχή ακαδημαϊκή επίδοση και οι χαμηλότερες συνολικές δεξιότητες, συσχετίζονται με τα προβλήματα ύπνου, τα οποία εμφανίζουν τα παιδιά με ΔΕΠΥ

De Novo Sequence and Copy Number Variants Are Strongly Associated with Tourette Disorder and Implicate Cell Polarity in Pathogenesis

We previously established the contribution of de novo damaging sequence variants to Tourette disorder (TD) through whole-exome sequencing of 511 trios. Here, we sequence an additional 291 TD trios and analyze the combined set of 802 trios. We observe an overrepresentation of de novo damaging variants in simplex, but not multiplex, families; we identify a high-confidence TD risk gene, CELSR3 (cadherin EGF LAG seven-pass G-type receptor 3); we find that the genes mutated in TD patients are enriched for those related to cell polarity, suggesting a common pathway underlying pathobiology; and we confirm a statistically significant excess of de novo copy number variants in TD. Finally, we identify significant overlap of de novo sequence variants between TD and obsessive-compulsive disorder and de novo copy number variants between TD and autism spectrum disorder, consistent with shared genetic risk. [Display omitted] •Recurrent de novo variants identify a new high-confidence TD risk gene: CELSR3•Genes involved in cell polarity are more likely to be disrupted by de novo variants•De novo sequence variants may carry more risk in simplex families, female probands•De novo CNVs occur 2 to 3 times more often in TD probands than in matched controls Wang et al. expand their earlier exome-sequencing work in TD, adding 291 trios and conducting combined analyses suggesting de novo variants carry more risk in individuals with unaffected parents, establishing de novo structural variants as risk factors, identifying CELSR3 as a risk gene, and implicating cell polarity in pathogenesis