1,3,5-triaril-4,5-dihidro-1h-pirazol türevi bazı bileşiklerin benzodiazepin reseptörleri aracılıklı anksiyolitik-benzeri etkileri

Amaç: Pirazol, üç karbon atomundan ve yan yana iki azot atomundan oluşan beş üyeli heterosiklik bir halka sistemidir. Literatürde pirazol çekirdeği taşıyan kimyasal bileşiklerin santral sinir sistemi üzerinde önemli bir etkinlik potansiyeli olduğuna ilişkin çok sayıda çalışmaya rastlamak mümkündür. Bu bilgiden hareketle, bu çalışmada, araştırma grubumuz tarafından sentezlenmiş olan onsekiz adet 1,5-diaril-3- [4- (metilsülfonil) fenil] -4,5-dihidro-1H-pirazol türevi bileşiğin (2a-s) olası ankiyolitik-benzeri aktiviteleri yönünden araştırılması planlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Test bileşiklerinin (100 mg/kg, ip) anksiyolitik aktivite potansiyelleri, farelerde, delikli tahta ve yükseltilmiş artı-labirent testleri ile değerlendirilmiştir. Anksiyolitik-benzeri etkinliğe aracılık eden mekanizmaları araştırmak üzere GABA-A benzodiazepin reseptör blokörü flumazenil (3 mg/kg, i.p) ile antagonizma çalışması yapılmıştır.Bulgular: Serideki 2g, 2h, 2k ve 2s kodlu bileşikler, farelerin delikli tahta testlerinde ölçülen toplam baş daldırma ve keşfedilen delik sayılarını anlamlı olarak artırmıştır. Aynı bileşikler, yükseltilmiş artı-labirent testi uygulanan farelerin hem açık kola giriş sayılarını hem de açık kolda kalma sürelerini anlamlı biçimde artırmıştır. Bu bulgular, söz konusu dört bileşiğin anksiyolitik-benzeri etkilere sahip olduğunu ortaya koymuştur. Diğer yandan, referans ilaç olarak kullanılan diazepam (1 mg / kg, ip) da hem delikli tahta hem de yükseltilmiş artı-labirent testlerinde beklenen anksiyolitik aktiviteyi göstermiştir. Sonuç: 2g, 2h, 2k ve 2s kodlu 1,3,5-triaril-4,5-dihidro-1H-pirazol türevlerinin anksiyolitik-benzeri etkilerine benzodiazepin reseptörleri aracılık etmektedir

Interrelated In Vitro Mechanisms of Sibutramine-Induced Cardiotoxicity.

Consumption of illicit pharmaceutical products containing sibutramine has been reported to cause cardiovascular toxicity problems. This study aimed to demonstrate the toxicity profile of sibutramine, and thereby provide important implications for the development of more effective strategies in both clinical approaches and drug design studies. Action potentials (APs) were determined from freshly isolated ventricular cardiomyocytes with whole-cell configuration of current clamp as online. The maximum amplitude of APs (MAPs), the resting membrane potential (RMP), and AP duration from the repolarization phases were calculated from original records. The voltage-dependent K-channel currents (I) were recorded in the presence of external Cd and both inward and outward parts of the current were calculated, while their expression levels were determined with qPCR. The levels of intracellular free Ca and H (pH) as well as reactive oxygen species (ROS) were measured using either a ratiometric micro-spectrofluorometer or confocal microscope. The mechanical activity of isolated hearts was observed with Langendorff-perfusion system. Acute sibutramine applications (10-10 M) induced significant alterations in both MAPs and RMP as well as the repolarization phases of APs and I in a concentration-dependent manner. Sibutramine (10 μM) induced Ca-release from the sarcoplasmic reticulum under either electrical or caffeine stimulation, whereas it depressed left ventricular developed pressure with a marked decrease in the end-diastolic pressure. pH inhibition by sibutramine supports the observed negative alterations in contractility. Changes in mRNA levels of different I subunits are consistent with the acute inhibition of the repolarizing I, affecting AP parameters, and provoke the cardiotoxicity