Estudio de las vías de señalización implicadas en la sobreexpresión de la proteína hemooxigenasa-1 en células endoteliales progenitoras estimuladas con secretoma aterosclerótico

Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo una de las principales causas de muerte en el mundo. La etiología subyacente a estas enfermedades es la aterosclerosis, que conlleva un proceso inflamatorio exacerbado que afecta a la pared arterial. La aterosclerosis comienza con la activación las células endoteliales que recubren el interior de la arteria debido a diversos factores físico-químicos y mayoritariamente en respuesta a estrés oxidativo. Esto hace que el endotelio sea más permeable al paso de ciertas sustancias como lipoproteínas de baja densidad (LDL) que se oxida en su interior (LDLox) y a ciertos tipos celulares como los macrófagos, que fagocitan las LDLox convirtiéndose en células espumosas, que pierden su movilidad y que liberan citoquinas quimioatrayentes que reclutan más células a la zona de lesión. Con el avance de la enfermedad, entran en juego la necrosis o la calcificación, pudiendo producirse la ruptura de la placa obstruyendo el vaso, o formando un trombo que cause necrosis en otras zonas periféricas. En la actualidad no ha hay ningún tratamiento que consiga remitir el proceso aterosclerótico y devolver el tejido a su estado inicial, únicamente tratamientos farmacológicos que frenan el avance de la lesión, así como cirugías de revascularización, amputaciones, etc. Existen diversas terapias en estudio que implican el uso de activadores farmacológicos de proteínas antiinflamatorias y antioxidantes como HMOX1. Es de especial interés el uso de terapias celulares que implicarían el uso de células endoteliales progenitoras (EPC) del propio paciente. En trabajos previos del grupo, se estudió la expresión diferencial de EPCs en respuesta a la incubación directa con los secretomas procedentes de arterias ateroscleróticas frente a arterias no-ateroscleróticas, encontrando variaciones de ciertas proteínas, entre ellas la sobreexpresión de HMOX1. De acuerdo con estos resultados, en el presente trabajo de Tesis se ha analizado más en profundidad el efecto de factores ateroscleróticos sobre los niveles de HMOX1, así como otras proteínas relacionadas en EPCs, dado su potencial interés como agente antiaterosclerótico. Para ello se ha estudiado la ruta de señalización de HMOX1 desde un doble enfoque, proteómico y génico. En ambos enfoques, se han encontrado cambios en la expresión y la regulación de las proteínas y genes implicados en la ruta de señalización dependientes del tiempo y las concentraciones de incubación

Nrf2 and Heme Oxygenase-1 Involvement in Atherosclerosis Related Oxidative Stress

Atherosclerosis remains the underlying process responsible for cardiovascular diseases and the high mortality rates associated. This chronic inflammatory disease progresses with the formation of occlusive atherosclerotic plaques over the inner walls of vascular vessels, with oxidative stress being an important element of this pathology. Oxidation of low-density lipoproteins (ox-LDL) induces endothelial dysfunction, foam cell activation, and inflammatory response, resulting in the formation of fatty streaks in the atherosclerotic wall. With this in mind, different approaches aim to reduce oxidative damage as a strategy to tackle the progression of atherosclerosis. Special attention has been paid in recent years to the transcription factor Nrf2 and its downstream-regulated protein heme oxygenase-1 (HO-1), both known to provide protection against atherosclerotic injury. In the current review, we summarize the involvement of oxidative stress in atherosclerosis, focusing on the role that these antioxidant molecules exert, as well as the potential therapeutic strategies applied to enhance their antioxidant and antiatherogenic properties.This research was funded by the Institute of Health Carlos III, ISCIII (PI16-00784 PI17/00130,PI20/00375, and PI20-00716), Spanish Biomedical Research Center in Cardiovascular Diseases (CIBERCV), Spanish Ministry of Science and Innovation (RYC-2017-22369), Spanish Society of Nephrology (SEN), Consejería de Salud y Familias-FEDER, Junta de Andalucía (PIGE-0052-2020), and the Programa Operativo de Andalucia-FEDER, Iniciativa Territorial Integrada ITI 2014-2020, Consejería de Salud, Junta de Andalucía (PI0026-2017), co-funded by European Regional Development Fund. A way to make Europe.Ye