Etudes des métabolites secondaires d'éponges marines de la famille des axinéllidae et réactivité oxydative des dicétopiperazines pyrroliques

Les travaux décrits dans ce manuscrit portent sur l extraction exhaustive de quatre éponges marines et sur des études de réactivité des dicétopipérazines pyrroliques. En plus de dix-neuf produits connus, comme le pétrosynol de Petrosia (strongylophora) mauritiana, la palythine de Ptilocaulis spiculifera et le dipeptide cyclo (Pro-Arg) d Axinella polypoides, vingt nouveaux composés ont été isolés. Plusieurs groupes de métabolites ont été trouvés, comme les stéroïdes de Ptilocaulis spiculifera, les glycolipides de Dragmacidon durissima ou encore les dicétopipérazines d Axinella polypoides. Ces dernières dicétopipérazines sont, d un point de vue structural et chimique, proches des pyrrole-2-aminoimidazoles (P-2-AIs) en C11N5/C11N4, dont le précurseur central est le dispacamide A. Le mécanisme d oxydation impliqué dans la transformation de dicétopipérazines en P-2-AIs a été étudié. Il a révélé que des nucléophiles comme le guanidine, réagissent avec les dicétopipérazines oxydées. Ces études mécanistiques nous ont permis d optimiser la synthèse biomimétique du débrodispacamide A et d utiliser cette réactivité dans la préparation d autres dérivés. Dans son ensemble, ce travail de recherche a permis de découvrir de nouveaux métabolites marins originaux et d approfondir l hypothèse biogénétique proposée dans notre laboratoire. Il a montré une corrélation particulièrement intéressante entre l oxydation des dicétopipérazines, la chimiluminescence de cette réaction et la synthèse biomimétique des dérivés pyrrole-2-aminoimidazoles.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Isolement de métabolites secondaires d'invertébrés marins Synthèse de dérivés hybrides dispacamide / 3-alkylpyridine et évaluation biologique

Le travail présenté dans cette thèse porte sur l isolement de métabolites secondaires de trois invertébrés marins, ainsi que sur la synthèse de molécules hybrides, notamment à visée antifouling et inhibiteurs de kinases, inspirées des motifs naturels issus des familles dispacamides et 3-alkylpyridines. Les techniques spectroscopiques et les transformations chimiques ont été largement utilisées pour les déterminations structurales. Les nouveaux composés ont été évalués biologiquement.Le travail d isolement sur le corail mou Sinularia vanderlandi a permis de mettre en évidence trois nouveaux composés de la famille de diterpènes norcembranoïdes, dont les configurations relatives ont été déterminées. Un lien chimique a également été établi entre les nouveaux composés isolés ainsi que ceux de la même famille décrits dans la litérature.Neuf nouvelles molécules ont été obtenues de l éponge Pipestela candelabra, quatre phopholipides et cinq composés de la famille du jaspamide, les pipestelides A-C ainsi que les 5-hydropéroxy-jasplakinolides Ca et Cb. Des travaux d hémisynthèse ont été réalisés à partir du jaspamide pour confirmer les structures des dérivés hydropéroxydés. Cette thèse contient également une étude partielle de l éponge Stylissa carteri qui a mis a jour deux nouvelles benzosceptrines.Les travaux de synthèses ont eu pour but d établir les voies d accès à des dérivés l obtention dispacamide / 3-alkylpyridine. Trois dérivés ont ainsi été synthétisés et les évaluations biologiques sont en cours, notamment pour les activités antifouling. Des aspects structuraux de ce type de dérivés ont été abordés par la synthèse d autres dérivés.The work described in this thesis deals with the isolation of new metabolites from marine invertebrates in one hand, and with the synthesis of antifouling and kinase inhibitors hybrid molecules inspired from dispacamide and 3-alkylpyridine scaffolds. Spectroscopic methods and chemical modifications were used for structural determination. The new compounds were biologically evaluated.Three new compounds of the norcembranoid diterpenes were isolated from the Soft Coral Sinularia vanderlandi. The relative configurations of these metabolites were determined and a chemical link was established between these diterpenes.The investigation of the marine Sponge Pipestela candelabra has conducted to the isolation of nine new metabolites, four phospholipids and five new jaspamide congeners including pipestelides A-C and 5-hydroperoxy-jasplakinolides Ca et Cb. Hemisynthesis were conducted from the jaspamide, together with spectroscopic analysis to confirm the structures of the peroxidated compounds.Two new derivatives of benzosceptrine were isolated from a partial study of the marine Sponge Stylissa carteri.The synthesis part of this work described the access to dispacamide / 3-alkylpyridine derivatives. Three hybrids were synthetized and biological evaluation are in progress, particularly for antifouling activities. Structural aspects were also studied by the synthesis of other derivativesPARIS11-SCD-Bib. électronique (914719901) / SudocSudocFranceF

Extraction de l'éponge marine Axinella donnani et synthèse d'une chimiothèque d'analogues du dispacamide A

Les pyrrole-2-aminoimidazoles (P-2-AIs) sont des métabolites secondaires spécifiques des éponges marines. Ils sont principalement rencontrés dans les familles d éponge Agelasidae, Halichondridae et Axinellidae. Ainsi l étude chimique de l éponge marine Axinella donnani dans le but d isoler de nouveaux composés P-2-AIs a-t-elle permis un élargissement des connaissances au niveau de la diversité de la famille ainsi qu une meilleure compréhension de leur biogénèse. Deux lots de cette éponge ont été étudiés afin de mener à l isolement de 29 composés : parmi lesquels six P-2-AIs dimères nouveaux, un nouveau composé de la famille des manzacidines et un nouveau dimère 3,5-dibromotyrosinique. Les structures de ces nouvelles molécules ont déterminées à l aide d expériences RMN 1D et 2D. Une étude de leur stéréochimie absolue a aussi été menée à l aide de dichroïsme circulaire. Par ailleurs la réalisation d une chimiothèque d analogues du dispacamide A a permis l obtention de 29 analogues différemment substitués qui seront testés sur de nombreuses cibles biologiques afin d évaluer leurs activités.Pyrrole-2-aminoimidazoles (P-2-AIs) are secondary metabolites specifically encountered in marine sponges. They are mainly found in Agelasidae, Halichondridae and Axinellidae families. Thus, the chemical study of the marine sponge Axinella donnani has led to the extension of the current knowledge about the diversity of the family and a better understanding of their biogenesis. Two batches of the sponges have been studied to lead to the isolation of 29 compounds: among them six P-2-AIs new dimers, a new mazacidin molecule and a new 3,5-bromotyrosine dimer. Their structures have been determined with 1D and 2D NMR spectroscopy experiments. Their absolute configuration has also been studied with circular dichroïsm. Additionally, 29 analogues of dipacamide A have been synthetized in order to test these molecules on various biological targets.PARIS11-SCD-Bib. électronique (914719901) / SudocSudocFranceF

Recherche d'intermédiaires biosynthétiques de pyrrole-2-aminoimidazoles par extraction d'éponges marines et synthèse biomimétique

Le travail décrit dans ce manuscrit porte sur l'extraction exhaustive de trois éponges marines et la synthèse biomimétique d'alcaloïdes pyrrole-2-aminoimidazoles isolés des familles d'éponges Axinellidae et Agelasidae.Plusieurs produits connus ont été isolés dont des désoxyribonucléosides de Stelletta centroradiata, la sceptrine et l'ester méthylique de l'acide nakamurique d'Agelas ceylonica. Quatre produits nouveaux nommés verpacamides A-D ont été isolés d'Axinella vaceleti. La ressemblance structurale de ces dicétopipérazines en C11N5 avec les métabolites de la famille des pyrrole-2-aminoimidazoles, nous permet d'émettre l'hypothèse biogénétique que les peptides proline-arginine et/ou proline-proline-guanidine sont les précurseurs directs de composés linéaires oxydés tels que le dispacamide A ou l'oroïdine. Le mécanisme d'oxydation impliqué dans cette transformation a été étudié sur le système modèle pyrrole-proline. Il a révélé que des nucléophiles comme la guanidine ne peuvent réagir sans préalable formation d'un intermédiaire oxydé clé dioxétanone. La compréhension de ce phénomène nous a permis d'optimiser la synthèse biomimétique du debromodispacamide A et d'extrapoler cette réactivité à d'autres nucléophiles et d'autres pseudo-peptides pyrroliques. On a ainsi eu accès à des analogues naturels dont l'aplysinopsine et à des hétérocycles variés. Les tentatives de synthèse du composé pyrrole-proline-guanidine ont révélé les réactivités complexes du pyrrole et de la guanidine.Dans son ensemble, ce travail de recherche a permis de compléter l'hypothèse biogénétique reliant les pyrrole-2-aminoimidazoles aux précurseurs présumés proline/arginine tel que le verpacamide A.The work described in this manuscript deals with the exhaustive isolation of marine metabolites from three marine sponges and the biomimetic synthesis of bioactive C11N5 pyrrole-2-aminoimidazole alkaloids isolated from phylogenetically related families of sponges Axinellidae and Agelasidae.We have isolated thirteen known products, including deoxyribonucleosides from Stelletta centroradiata and sceptrine from Agelas ceylonica. Four new C11N5 compounds named verpacamides A-D were isolated from Axinella vaceleti. These metabolites, structurally and chemically related to the C11N5 pyrrole-2-aminoimidazoles, show an unprecedented natural oxidative cyclisation of cyclo(Pro-Arg) into guanidinyl-cyclo(Pro-Pro). Their potential link with dispacamide A or oroidin-derived compounds could occur through a dioxetanone as key intermediate. The oxidative mechanism involved in this transformation was studied on the model system cyclo(pyrrole-proline). It revealed that a nucleophile like guanidine can not react on such a dipeptide without previous oxidation. The understanding of this reaction enabled us to optimize the biomimetic synthesis of debromodispacamide A and to use this reactivity in the preparation of other derivatives. The strategy has led to the natural skeleton of aplysinopsine and other interesting heterocyles. A preliminary work on the diketopiperazine pyrrole-proline-guanidine, a presumed intermediate of dibromophakellin, revealed the complex reactivities of the pyrrole and guanidine.This research work allowed us to deepen the hypothetic biogenetic pathway recently proposed in our laboratory and relate the presumed precursor proline/arginine to pyrrole-2-aminoimidazoles.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Métabolites pyrrole-2-aminoimidazoles marins bioactifs (réactivité et synthèse biomimétique)

Le travail qui est décrit dans ce mémoire est articulé autour de la réactivité des alcaloïdes pyrrole-2-aminoimidazoles extraits d'éponges marines. Cette étude est notamment basée sur une hypothèse biogénétique qui permet d'expliquer la formation de la plupart de ces composés à partir de précurseurs simples tels que l'oroidine et le dispacamide A. Il existe au sein de cette famille des métabolites linéaires et polycycliques. L'acide 2-pyrrole carboxylique plus ou moins bromé et le 2-aminoimidazole constituent les éléments réactifs les plus importants dans cette série. Le manuscrit est composé de trois études indispensables à la synthèse biomimétique de cette famille d'alcaloïdes: L'étude des réactions de cyclisation N1-C et C3-C intramoléculaires sur le pyrrole permet d'envisager une voie de synthèse vers de nombreux composés polycycliques. L'étude de l'oxydation et de l'ouverture de dimères pyrrole-proline ou proline-proline donne accès à des composés linéaires; elle nous a notamment permis la synthèse biomimétique du dispacamide A et de ses dérivés. L'analyse biomécanistique et la voie de synthèse de l'oroidine, de l'hyménidine et de la clathrodine en utilisant les N-acyl-1,2-dihydropyridines. L'ensemble de cette étude a permis de comprendre de nombreux mécanismes impliqués dans la réactivité des pyrrole-2-aminoimidazoles et de mettre en place une stratégie de synthèse biomimétique qui semble cohérente.The work described in this manuscript is centered on the reactivity of pyrrole-2-aminoimidazole alcaloids isolated from marine sponges. This study is based on a biogenetic hypothesis which could explain the chemical pathways formation of most of this compounds, starting from very simple precursors like oroidine and dispacamide A. This family of compounds comprise linear and polycyclic structural groups. 2-Pyrrolecarboxylic acid, more or less brominated, and 2-aminoimidazole parts are the most important building blocks. The manuscript is divided into three studies: the study of N1-C and C3-C intramolecular cyclisations on pyrrole-aminoacids derivates allowed us to postulate a new synthetic scheme towards many polycyclic compounds belonging to this family. The study of dimeric pyrrole-proline or proline-proline systems and their biomimetic spontaneous transformations to dispacamide A and derivates. Biomechanistic analysis and the access to oroidine, hymenidine and clathrodine, using N-acyl-1,2-dihydropyridines. This general study allowed us to understand numbers of chemical mecanisms involved in the reactivity of pyrrole-2-aminoimidazole alcaloids.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Métabolites d'éponges marines de la famille de la famille de la palau'amine (isolement et synthèse biomimétique)

Ce manuscrit porte sur l'isolement des métabolites secondaires d'une éponge marine appartenant au genre Axinella, sur la chimiotaxonomie des familles Axinellidae, Agelasidae, Halichondriidae, Dictyonellidae et sur la synthèse biomimétique de P-2-AIs dimériques. L'étude chimique de l'éponge Axinella sp., récoltée au Liban, a conduit à l'isolement de 17 produits dont trois nouveaux composés : la slagénine D, le stylissazole G et la tribromostyloguanidine. Une étude approfondie de la tribromostyloguanidine par RMN et modélisation moléculaire a permis de confirmer sa configuration relative. Les familles d'éponges marines phylogénétiquement liées ont été étudiées d'un point de vue chimiotaxonomique afin d'établir des liens de parenté par la recherche de marqueurs biochimiques potentiels. Le processus de dimérisation de l' oroïdine a été exploré et a abouti à la première synthèse biomimétique de congénères des nagélamides. Ces synthèses illustrent l'hypothèse de biogenèse du laboratoire désignant l'oroïdine comme précurseur commun aux dimères de la famille des P-2-AIs. Une seconde approche biomimétique de la palau'amine repose sur la méthodologie, développée au laboratoire, d'addition oxydante de guanidine sur un pseudopeptide pyrrole-proline. La voie d'accès au bispseudopeptide a été optimisée en 7 étapes avec un rendement global de 30%. La stratégie d'addition de guanidine a été explorée et a abouti à la synthèse d'intermédiaires avancés de la palau'amine présentant les cycles A, C, D, E et F. La réaction observée est proposée comme cascade biogenétique des congénères de la palau'amine. Ce travail de recherches a permis d'approfondir nos connaissances sur la famille des P-2-AIs par une combinaison d'extraction d'éponges et de synthèse biomimétique conduisant à une approche biomimétique originale de la palau'amine, du nagélamide D et de leurs congénères.The work described in this manuscript deals with the isolation of marine secondary metabolites from a sponge belonging to the genus Axinella, together with the chemotaxonomy of the families Axinellidae, Agelasidae, Halichondriidae, Dictyonellidae and with the biomimetic syntheses of Pyrrole-2-Aminoimidazole (P-2-AIs) dimers. The chemical study of the selected sponge Axinella sp. collected in Lebanon led to the isolation of 17 P-2-AIs, including 3 new compounds : slagenine D, stylissazole G and tribromostyloguanidine. An NMR study of tribromostyloguanidine confims its proposed relative configuration. These families of marine sponges have been investigated using a chemotaxonomy approach in search of biomolecular tags to help differentiate species. The process of biomimetic dimerization of oroïdin was explored, leading to the first biomimetic synthesis of nagelamides congeners. These syntheses illustrate our biogenetic hypothesis that identifies oroïdin as a common precursor of P-2-AIs dimers. Another biomimetic approach of palau'amine relies on oxidative methodology of guanidine addition on a pyrrole-proline pseudopeptide. The pathway of the pyrrole-proline bispseudopeptide was shortened down to 7 steps and improved with an overall 30% yield. The strategy of oxidative addition of guanidine was carried out, leading to the formation of advanced precursors of palau'amine bearing the A, C, D, E and F cycles. The reaction cascade observed during this investigation is though to be biomimetic. This research work allowed us to deepen our knowledge on the biogenesis of the P-2-AIs family of sponge metabolites by selectively combining extraction and synthetic studies, thus leading to an original biomimetic approach to the biosynthesis of palau'amine, nagelamides and congeners.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Extraction d'éponges marines du genre agelas et synthèse biomimétique d'alcaloïdes pyrroles-2-aminoimidazoles (vers la synthèse totale de la palau'amine et de ses congénères)

Le travail décrit dans ce manuscrit porte sur l isolement des métabolites secondaires de deux éponges marines appartenant à l espèce Agelas mauritiana et sur la synthèse biomimétique de Pyrroles-2-aminoimidazoles (P-2-AIs). L étude chimique de l éponge A. mauritiana (R3102) a conduit à quatre nouveaux composés dont la taurooxysceptrine, produit d oxydation de la sceptrine et incorporant la taurine. Une famille de P-2-AIs non bromés a été isolée de la seconde éponge A. mauritiana (R3016), qui constitue le premier exemple d éponge non bromante du genre Agelas. Parmi les P-2-AIs non bromés isolés, la débromonagelamide M et la débromobenzosceptrine sont des dimères de l oroidine particulièrement originaux, présentant respectivement un cycle oxazoline et un benzocyclobutène de symétrie C2. Des hypothèses de biogénèse de ces composés ont été formulées reposant sur la tautomérie de l oroidine. La synthèse biomimétique des débromodispacamides B et D isolés d Agelas mauritiana (R3016) a été réalisée à l aide des réactions d oxydation biomimétiques développées au laboratoire. La stratégie consiste en l addition de guanidine sur une dicétopipérazine proline-pyrrole. Ces synthèses illustrent l hypothèse de biogénèse du laboratoire désignant la proline et la guanidine comme les précurseurs des P-2-AIs au sein de l éponge via les intermédiaires dicétopipéraziniques verpacamides. Cette approche a été étendue au cas des P-2-AIs dimères présentant le cyclopentane central de la palau amine, obtenus en 11 étapes seulement et en série optiquement active à partir de substrats issus du fonds chiral commun. Ce travail de recherches a permis d approfondir nos connaissances sur les P-2-AIs par une combinaison d extraction d éponges et de synthèse biomimétique conduisant à une approche biomimétique originale de la palau amine et de ses congénères.The work described in this manuscript deals with the isolation of marine secondary metabolites from two marine sponges Agelas mauritiana and with the biomimetic synthesis of pyrrole-2-aminoimidazoles (P-2-AIs). The chemical study of the first sponge Agelas mauritiana (R3102) led to four new compounds including the dimeric P-2-AI taurooxysceptrin, an oxydative product of sceptrin bearing a taurine moiety. The chemical study of the second sponge, Agelas mauritiana (R3016), led to three new purinoditerpenes agelasines showing unreported mild activities against Plasmodium Falciparum and to a new family of ten debrominated P-2-AIs. Among these non brominated metabolites, debromonagelamide M and debromobenzosceptrin are structurally new and plausible biogenetic pathways for these compounds are discussed in the manuscript based on the tautomerism of oroïdin. The biomimetic synthesis of debromodispacamides isolated from A. mauritiana R3016 illustrated our biogenetic hypothesis for P-2-AIs from proline and guanidine : the key step of this biomimetic synthesis is the oxydation of a pyrrole-proline diketopiperazine leading to the carbon squeleton of dispacamides. The biogenesis of complex P-2-AIs dimers as well as the retrosynthetic analysis of palau amine and congeners is carefully discussed. Dimeric P-2-AIs were build in only 11 steps from L-4-hydroxyproline and L-pyroglutamic acid. These dimers show the cyclopentane core of palau amine and related congeners. This research work allowed us to deepen our knowledges on the biogenesis of the P-2-AIs family by a combination of extraction and synthetic studies : this approach culminated with a straightforward synthesis of dimeric P-2-AIs showing the cyclopentane squeleton of palau amine and related congeners.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Remarkably high homoselectivity in [2 + 2] photodimerization of trans-cinnamic acids in multicomponent systems

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Synthèse et évaluation biologique de métabolites marins de type pyrrole-2-aminoimidazole et de leurs analogues

Le travail présenté dans ce manuscrit concerne la synthèse biomimétique de métabolites de type pyrrole-2-aminoimidazole issus d'épongés marines, ainsi que de leurs analogues. La nouvelle méthodologie développée dans notre laboratoire offre une voie d'accès à la fois courte et efficace à de nombreux composés dont les activités biologiques sont très intéressantes. Partant de dihydropyridines de structures simples, une librairie d'analogues de type pyrrole-2-aminoimidazole a été constituée en peu d'étapes. Le manuscrit s'articule en trois parties : Synthèse courte de l'oroïdine, de l'hyménidine et de la clathrodine à partir de N-acyl-1,2-dihydropyridines. Synthèse stéréo- et régiosélective de la kéramadine et préparation d'une bibliothèque d'analogues en utilisant différentes guanidines alkylées. Evaluation biologique de tous les dérivés préparés sur le système nerveux central en vue d'étudier leur effet agoniste-antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques et mélatoninergiques.This manuscript presents our work on the biomimetic inspired synthesis of pyrrole-2-aminoimidazole metabolites from marine sponges and their analogues. The new methodology developed in our laboratory offers a practical entry to compounds that show interesting biological activities. Starting from very simple dihydropyridines, a chemical library of pyrrole-2-aminoimidazole analogues was prepared in few steps. The manuscript is divided into three parts: Short synthesis of oroïdin, hymenidin and clathrodin from N-acyl-1,2-dihydropyridines. Stereo- and regioselective synthesis of keramadine and preparation of a chemical library using various alkylated guanidines. Biological evaluation of all the prepared derivatives on the central nervous system with a view to study their agonist-antagonist effect on serotonin and melatonin receptors.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

Sodium Sulfide: A Sustainable Solution for Unbalanced Redox Condensation Reaction between o-Nitroanilines and Alcohols Catalyzed by an Iron–Sulfur System

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