Analysis and characterization of proteins involved in epithelial plasticity during carcinomas tumor progression

[Resumen]: La mayor parte de los tumores son carcinomas que surgen como consecuencia de la alteración del fenotipo epitelial. En estadios tempranos de la progresión tumoral, uno de los tiene lugar un proceso denominado transición epitelio-mesénquima (TEM) caracterizado pores la pérdida de este fenotipo epitelial como consecuencia la destrucción de las uniones adherentes, un tipo de uniones entre células adyacentes implicado no sólo en el mantenimiento de la arquitectura tisular sino también en la señalización intracelular. La pérdida de la proteína E-cadherina en las uniones adherentes es un marcador estadios tempranos de la progresión tumoral. Uno de los mecanismos implicados en la degradación de la E-cadherina es a través de la acción de la proteína Hakai, una E3 ubiquitina-ligasa que se asocia a residuos de tirosina (Y) de la E-cadherina fosforilada por la quinasa Src, y que en consecuencia induce su ubiquitiniación y posterior degradación. La pérdida de estas uniones es un marcador del proceso de TEM en que las células epiteliales pierden la polaridad apico-basal, adquieren capacidad migratoria e invasiva activándose el proceso de progresión tumoral. Uno de los carcinomas más frecuentes entre la población masculina es el adenocarcinoma acinar de próstata, con una ratio de mortalidad asociada que lo sitúa como el quinto más letal entre los varones. Sintomatológicamente, se caracteriza por la ausencia de síntomas claros motivo por el cual se suele detectar ya en estados metastáticos. Se ha descrito extensamente el papel de la TEM en cáncer de próstata, sin embargo, se conoce poco el papel de Hakai en la progresión tumoral de este tipo de cáncer. En este trabajo se pretende determinar el posible papel de Hakai en cáncer de próstata.[Resumo]: A maior parte dos tumores son adenocarcinmas que xorden como consecuencia da alteración do fenotipo epitelial. Un dos rasgos máis caraterísticos da perda deste fenotipo é a destrución das unións adherentes, un tipo de asociación entre células adxacentes implicado non só no mantemento da arquitectura tisular senon na sinalización intracelular. A perda de E-cadherina nas unións adherentes é un marcador da perda destas unións. Un dos mecanismos implicados na degradación da E-cadherina é a través da acción da proteína Hakai, unha E3-ubiquitina ligasa que se asocia a residuos de tirosina (Y) da E-cadherina fosforilados pola quinasa Src e en consecuencia induce a sua ubiquitinación e posterior degradación. A perda destas unións é un marcador do proceso de transición epitelio-mesénquima (TEM) no que as células epiteliais perden a polaridade apico-basal, adquiren capacidade migratoria e invasiva activándose o proceso de progresión tumoral. Un dos carcinomas máis frecuentes entre a poboación masculina é o adenocarcinoma acinar de próstata, cunha ratio de mortalidade asociada que o sitúa como o quinto máis letal entre os homes. Sintomatolóxicamente, caracterízase pola ausencia de síntomas claros motivo polo cal se soe detectar en estadios metastáticos. Describiuse de forma extensa o papel da TEM no cancro de próstata. Non obstante, coñecese pouco sobre o papel de Hakai na progresión tumoral deste tipo de cancro. Neste traballo pretendese determinar o posible papel de Hakai no cancro de próstata.[Abstract]: Most of the tumors are carcinomas that arise as a consequence of the alteration of the epithelial phenotype. At early stages of tumor progression, one of the most characteristic features that takes place is a process named epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) characterized by the loss of the epithelial phenotype as a consequence of the destruction of adherent junctions, a type of junction between sdjacent cells involved not only in the maintenance of tissue architecture but also in intracellular signaling. Loss of the E-cadherin protein at adherent junctions is a hallmark of early stages of tumor progression. One of the mechanisms involved in the degradation of E-cadherin is through the action of the Hakai protein, an E3 ubiquitin-ligase that is associated with tyrosine (Y) residues of E-cadherin phosphorylated by Src kinase, and consequently induces its ubiquitination and subsequent degradation. The loss of these junctions is a marker of the EMT process in which epithelial cells lose their apico-basal polarity, acquire migratory and invasive capacity, activating the process of tumor progression. One of the most frequent carcinomas among the male population is acinar adenocarcinoma of the prostate, with an associated mortality rate being the fifth most lethal cancer disease in men. Prostate cancer is characterized by the absence of clear symptoms, which is why it is usually detected in metastatic states. The role of the EMT in prostate cancer has been extensively described, however, little is known about Hakai's role in the tumor progression of this type of cancer. This work aims to determine the potential role of Hakai in prostate cancer.Traballo fin de mestrado (UDC.CIE). Bioloxía molecular, celular e xenética. Curso 2020/202

Protein degradation by E3 ubiquitin ligases in cancer stem cells

Review[Abstract] Cancer stem cells are a small subpopulation within the tumor with high capacity for self-renewal, differentiation and reconstitution of tumor heterogeneity. Cancer stem cells are major contributors of tumor initiation, metastasis and therapy resistance in cancer. Emerging evidence indicates that ubiquitination-mediated post-translational modification plays a fundamental role in the maintenance of cancer stem cell characteristics. In this review, we will discuss how protein degradation controlled by the E3 ubiquitin ligases plays a fundamental role in the self-renewal, maintenance and differentiation of cancer stem cells, highlighting the possibility to develop novel therapeutic strategies against E3 ubiquitin ligases targeting CSCs to fight cancer.Instituto de Salud Carlos III; PI18/00121Instituto de Salud Carlos III; PI21/00238Xunta de Galicia; IN607B2020/1