Synthesis and study on biological activity of nitrogen-containing heterocyclic compounds – regulators of enzymes of nucleic acid biosynthesis

Results of investigations on the development of new regulators of functional activity of nucleic acid biosynthesis enzymes based on polycyclic nitrogen-containing heterosystems are summarized. Computer design and molecular docking in the catalytic site of target enzyme (T7pol) allowed to perform the directed optimization of basic structures. Several series of compounds were obtained and efficient inhibitors of herpes family (simple herpes virus type 2, Epstein-Barr virus), influenza A and hepatitis C viruses were identified, as well as compounds with potent antitumor, antibacterial and antifungal activity. It was established that the use of model test systems based on enzymes participating in nucleic acids synthesis is a promising approach to the primary screening of potential inhibitors in vitro.Узагальнено результати досліджень щодо створення нових регуляторів функціональної активності ферментів біосинтезу нуклеїнових кислот на основі поліциклічних азотовмісних гетеросистем. Комп’ютерний дизайн і молекулярний докінг у каталітичний сайт ферменту-мішені (Т7пол) дозволили провести спрямовану оптимізацію базових структур. Отримано декілька серій сполук, з-поміж яких виявлено ефективні інгібітори вірусів родини герпесу (ВПГ-2, вірус Епштейна-Барр), грипу А та гепатиту С, а також препарати з потужною протипухлинною, протибактерійною та протифунгальною дією. Визначено перспективність застосування модельних тест-систем на основі ферментів, що обслуговують синтез нуклеїнових кислот, для первинного скринінгу потенційних інгібіторів in vitro.Обобщены результаты исследований по созданию новых регуляторов функциональной активности ферментов биосинтеза нуклеиновых кислот на основе полициклических азотосодержащих гетеросистем. Компьютерный дизайн и молекулярный докинг в каталиический сайт фермента-мишени (Т7пол) позволили прове- сти направленную оптимизацию базовых структур. Получено несколько серий соединений, среди которых выявлены эффективные ингибиторы вирусов семейства герпеса (ВПГ-2, вирус Эпштейна-Барр), гриппа А и гепатита С, а также препараты с мощным противоопухолевым, антибактериальным и антифунгальным действием. Определена перспективность применения модельных тест-систем на основе ферментов, обслуживающих синтез нуклеиновых кислот, для первичного скрининга потенциальных ингибиторов in vitro

Telomerase inhibition by new di- and trisubstituted acridine derivatives

Aim. To study a series of new acridine derivatives containing two basic fragments able to bind to quadruplex DNA at C-4 and C-9 positions as potential telomerase inhibitors. Methods. TRAP assay was used to determine the activity of compounds in vitro. Results. A number of acridines inhibiting the enzyme at micromolar concentrations were found, with IC₅₀ = 2.6 µM for the most active compound. Conclusions. The introduction of a highly basic N,N-dimethylaminoalkyl group at the C-9 position of the acridine core results in a strong increase of biological activity of compounds, and a 5-methyl substituent further enhances it.Мета. Дослідити серію нових похідних акридину, що містять у положеннях С-4 і С-9 два основні фрагменти, здатні зв’я-зу-ва-ти-ся з квадруплексною ДНК, як потенційних інгібіторів теломерази. Методи. Для визначення активності сполук in vitro вико-ристано метод TRAP. Результати. Виявлено ряд акридинів, що інгібують фермент у низьких мікромолярних концентраціях, для найактивнішого з яких ІС₅₀ = 2.6 мкМ. Висновки. При введенні високоосновної N,N-диметиламіноалкільної групи в положення С-9 акридинового ядра біологічна активність сполук різко зростає, а 5-метильний замісник додатково збільшує її.Цель. Изучить серию новых производных акридина, содержащих в положениях С-4 и С-9 два основных фрагмента, способных связываться с квадруплексной ДНК, как потенциальных ингибиторов теломеразы. Методы. Для определения активности веществ in vitro использован метод TRAP. Результаты. Обнаружен ряд акридинов, ингибирующих фермент в низких микромоляных концентрациях, для самого активного из которых ІС₅₀ = 2.6 мкM. Выводы. При введении высокоосновной N,N-диметиламиноадкильной группы в положении С-9 акридинового ядра биологическая активность соединений резко возрастает, а 5-метильный заместитель дополнительно увеличивает ее

Travelling solitons in the parametrically driven nonlinear Schroedinger equation

We show that the parametrically driven nonlinear Schroedinger equation has wide classes of travelling soliton solutions, some of which are stable. For small driving strengths nonpropogating and moving solitons co-exist while strongly forced solitons can only be stably when moving sufficiently fast.Comment: The paper is available as the JINR preprint E17-2000-147(Dubna, Russia) and the preprint of the Max-Planck Institute for the Complex Systems mpipks/0009011, Dresden, Germany. It was submitted to Physical Review

Multistable Pulse-like Solutions in a Parametrically Driven Ginzburg-Landau Equation

It is well known that pulse-like solutions of the cubic complex Ginzburg-Landau equation are unstable but can be stabilised by the addition of quintic terms. In this paper we explore an alternative mechanism where the role of the stabilising agent is played by the parametric driver. Our analysis is based on the numerical continuation of solutions in one of the parameters of the Ginzburg-Landau equation (the diffusion coefficient $c$), starting from the nonlinear Schr\"odinger limit (for which $c=0$). The continuation generates, recursively, a sequence of coexisting stable solutions with increasing number of humps. The sequence "converges" to a long pulse which can be interpreted as a bound state of two fronts with opposite polarities.Comment: 13 pages, 6 figures; to appear in PR

Anisotropic Subdiffractive Solitons

We study solitons in the two-dimensional defocusing nonlinear Schroedinger equation with the spatio-temporal modulation of the external potential. The spatial modulation is due to a square lattice; the resulting macroscopic diffraction is rotationally symmetric in the long-wavelength limit but becomes anisotropic for shorter wavelengths. Anisotropic solitons -- solitons with the square (x,y)-geometry -- are obtained both in the original nonlinear Schroedinger model and in its averaged amplitude equation

Inhibition of in vitro transcription by 2-arylidene derivatives of thiazolo[3,2-α]benzimidazol-3(2H)-one

Aim. To evaluate a series of 2-substituted thiazolo[3,2-α]benzimidazolones as potential transcription inhibitors. Methods. Compounds were tested in a model transcription system based on T7 RNA polymerase. Results. The testing revealed a number of compounds able to inhibit transcription at micromolar concentrations. The most active inhibitor was dihydroxy derivative BT29 with IC50 = 1.6 μM. Conclusions. Structure-functional dependence of the activity of tested compounds as transcription inhibitors was found. The key structural feature required for their high activity is a presence of hydroxy or dialkylamino group at p- or m-position of arylidene fragment.Мета. Дослідити серію 2-заміщених тіазоло[3,2-α]бензімідазолонів як потенційних інгібіторів транскрипції. Методи. Речовини тестували в модельній системі транскрипції на основі РНК-полімерази Т7. Результати. Тестування виявило низку сполук, здатних інгібувати транскрипцію в мікромолярних концентраціях. Найактивнішим з-поміж них є дигідроксипохідне ВТ29 з IC50 = 1,6 μM. Висновки. Встановлено залежність активності вивчених речовин як інгібіторів транскрипції від їхнього структурно-функціонального стану. Ключовим фактором, що визначає їхню високу активність, є присутність гідрокси- чи діалкіламіногрупи в п- або м-положенні ариліденового фрагмента.Цель. Исследовать серию 2-замещенных тиазоло[3,2-α]бензимидазолонов как потенциальных ингибиторов транскрипции. Методы. Вещества тестировали в модельной системе транскрипции на основе РНК-полимеразы Т7. Результаты. Тестирование выявило ряд соединений, способных ингибировать транскрипцию в микромолярных концентрациях. Наиболее активным среди них является дигидрокси-производное ВТ29 с IC50 = 1,6 μM. Выводы. Установлена зависимость активности изученных веществ как ингибиторов транскрипции от их структурно-функционального состояния. Ключевым фактором, определяющим их высокую активность, является присутствие гидрокси- или диалкиламиногруппы в п- или м-положении арилиденового фрагмента

OPPORTUNITIES OF ECHOCARDIOGRAPHY IN DIAGNOSTICS OF HEART LESIONS IN CHILDREN WITH SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS

Heart lesions in systemic lupus erythematosus (SLE) are detected in a half of patients, but in most cases it has no clear clinical symptoms and can be revealed only during instrumental diagnostics. 40 children with SLE and 40 conditionally healthy children were examined in this study. The signs of pericardium lesion were detected in 50% of children with SLE, cardiac valves (aortal and mitral) — in 23% of patients, hypertrophy of myocardium of left ventricle — in 33%, dilatation of its camera — in 20%, disorders of diastolic function — in 12,5%, and decrease of contractility of myocardium — in 15%. In total, the signs of myocardium lesions were detected in children and adolescents with SLE more frequently, and valvulitis — rarely than in adults (according to literature data). Revealed differences in heart structure may reflect peculiarities of disease in children and adverse effects of immunosuppressive therapy.Key words: children, systemic lupus erythematosus, echocardiography, pericarditis, myocarditis, endocarditis.(Voprosy sovremennoi pediatrii — Current Pediatrics. – 2010;9(3):43-49

Constitutive equation for viscoelastic media with temperature effect at high rates of loading

Constitutive equation for the hereditary type media under high rates of loading with temperature effects is proposed. It is based on the original principle of temperature inclusion in hereditary integral equation. The curve $\varphi (\varepsilon )$, which is the curve of instantaneous deformation, is considered at the same time as the curve of absolutely zero temperature. It is the equation of curve, which bounds the whole process of loading from above. The cases are considered when the history of temperature changing can be neglected and we can take f[ T(t),$T(\tau )] = T^{\gamma }(t)$, where $T$ – temperature in Kelvin degrees. The examples are given, which show an analogy between the processes with abrupt changing of loading rate and abrupt changing of temperature

Telomerase inhibition by new di- and trisubstituted acridine derivatives

Aim. To study a series of new acridine derivatives containing two basic fragments able to bind to quadruplex DNA at C-4 and C-9 positions as potential telomerase inhibitors. Methods. TRAP assay was used to determine the activity of compounds in vitro. Results. A number of acridines inhibiting the enzyme at micromolar concentrations were found, with IC₅₀ = 2.6 µM for the most active compound. Conclusions. The introduction of a highly basic N,N-dimethylaminoalkyl group at the C-9 position of the acridine core results in a strong increase of biological activity of compounds, and a 5-methyl substituent further enhances it.Мета. Дослідити серію нових похідних акридину, що містять у положеннях С-4 і С-9 два основні фрагменти, здатні зв’я-зу-ва-ти-ся з квадруплексною ДНК, як потенційних інгібіторів теломерази. Методи. Для визначення активності сполук in vitro вико-ристано метод TRAP. Результати. Виявлено ряд акридинів, що інгібують фермент у низьких мікромолярних концентраціях, для найактивнішого з яких ІС₅₀ = 2.6 мкМ. Висновки. При введенні високоосновної N,N-диметиламіноалкільної групи в положення С-9 акридинового ядра біологічна активність сполук різко зростає, а 5-метильний замісник додатково збільшує її.Цель. Изучить серию новых производных акридина, содержащих в положениях С-4 и С-9 два основных фрагмента, способных связываться с квадруплексной ДНК, как потенциальных ингибиторов теломеразы. Методы. Для определения активности веществ in vitro использован метод TRAP. Результаты. Обнаружен ряд акридинов, ингибирующих фермент в низких микромоляных концентрациях, для самого активного из которых ІС₅₀ = 2.6 мкM. Выводы. При введении высокоосновной N,N-диметиламиноадкильной группы в положении С-9 акридинового ядра биологическая активность соединений резко возрастает, а 5-метильный заместитель дополнительно увеличивает ее