Chimärer anti-Tumor/CD3 zeta-Kette–Rezeptor („T-Body“) für die Therapie von humanen B-Zell-Neoplasien

Um Therapieansätze für Non-Hodgkin-Lymphom zu erweitern, ist es Ziel dieser Arbeit gewesen, einen chimären Rezeptor herzustellen, der die humoralen und zellulären Bereiche des Immunsystems zusammenführt. In dieser Arbeit wurde ein „T-Body“ gegen den B-Zell-Lymphom-Marker CD22 generiert. Der „T-Body“ setzt sich aus drei Domänen zusammen: einer Signal-, Transmembran- und einer extrazellulären Domäne. Nach Transfektion exprimieren und präsentieren T-Zellen diesen „T-Body“ auf ihrer Oberfläche und werden damit in die Lage versetzt Tumorgewebe unabhängig von einer MHC/TCR-Interaktion anzugreifen . Um zu einer hohen T-Zellzahl, mit dem Ziel der adoptiven Immuntherapie im klinischen Maβstab, zu gelangen, wurde in der vorgelegten Arbeit das „Immortalisierungsskonstrukt“ hTERT zum Einsatz gebracht. Dieses System wurde parallel zu primären Spender T-Zellen auf seine Wirksamkeit und Funktionalität in Antigenspezifischen T-Zellklonen untersucht.Zu Beginn stand die Klonierung des „T-Body“ Expressionsvektors und die Amplifikation des Immortalisationsvektors hTERT. Bei der Wahl der Transfektionsmethode wurde eine transiente der stabilen Transfektion gegenübergestellt. Die Herstellung der Verpackungszellinien mit einer hochgradigen Virustiterproduktion wurde verhältnismäßig rasch und problemlos durchgeführt. Die Kontrolltests mittels FACS-Analyse und Fluoreszenzmikroskopie der transfizierten Verpackungslinien sowie die der später infizierten T-Zellen wiesen die Präsenz des „T-Bodys“ auf der Zelloberfläche, sowie auch eine Integration der hTERT-DNA nach. Weiterhin konnte über die Effektivität des „T-Bodys“ in Kombination mit hTERT durch die Bestimmung deren Zytotoxizität eine eindeutige Aussage getroffen werden. Das Versuchsvorhaben bezweckte die Untersuchung der in vivo-Wirksamkeit eines neuen Therapiekonzeptes („T-Body“) zur Behandlung humaner Krebserkrankungen im Modell eines humanen B-Zell-Lymphoms. Die bisherige klinische Therapie dieses Tumors beschränkt sich auf eine chemotherapeutische Behandlung. Das hier dargestellte Therapiekonzept hat zum Ziel, nach der Chemotherapie verbliebenen oder neu auftretenden Zellen durch einen gezielten immuntherapeutischen Eingriff anzugreifen, und somit die Überlebenszeit der Patienten zu verlängern. Das „T-Body“-Konzept läßt sich auch auf die meisten anderen humanen Krebsarten übertragen, sofern tumorspezifische Antikörper verfügbar sind

Treating Bladder Cancer: Engineering of Current and Next Generation Antibody-, Fusion Protein-, mRNA-, Cell- and Viral-Based Therapeutics

Bladder cancer is a frequent malignancy and has a clinical need for new therapeutic approaches. Antibody and protein technologies came a long way in recent years and new engineering approaches were applied to generate innovative therapeutic entities with novel mechanisms of action. Furthermore, mRNA-based pharmaceuticals recently reached the market and CAR-T cells and viral-based gene therapy remain a major focus of biomedical research. This review focuses on the engineering of biologics, particularly therapeutic antibodies and their application in preclinical development and clinical trials, as well as approved monoclonal antibodies for the treatment of bladder cancer. Besides, newly emerging entities in the realm of bladder cancer like mRNA, gene therapy or cell-based therapeutics are discussed and evaluated. As many discussed molecules exhibit unique mechanisms of action based on innovative protein engineering, they reflect the next generation of cancer drugs. This review will shed light on the engineering strategies applied to develop these next generation treatments and provides deeper insights into their preclinical profiles, clinical stages, and ongoing trials. Furthermore, the distribution and expression of the targeted antigens and the intended mechanisms of action are elucidated