Characterization of antigenic variants of hepatitis C virus in immune evasion

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Antigenic variation is an effective way by which viruses evade host immune defense leading to viral persistence. Little is known about the inhibitory mechanisms of viral variants on CD4 T cell functions.</p> <p>Results</p> <p>Using sythetic peptides of a HLA-DRB1*15-restricted CD4 epitope derived from the non-structural (NS) 3 protein of hepatitis C virus (HCV) and its antigenic variants and the peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from six HLA-DRB1*15-positive patients chronically infected with HCV and 3 healthy subjects, the <it>in vitro </it>immune responses and the phenotypes of CD4⁺CD25⁺cells of chronic HCV infection were investigated. The variants resulting from single or double amino acid substitutions at the center of the core region of the Th1 peptide not only induce failed T cell activation but also simultaneously up-regulate inhibitory IL-10, CD25^-TGF-β⁺Th3 and CD4⁺IL-10⁺Tr1 cells. In contrast, other variants promote differentiation of CD25⁺TGF-β⁺Th3 suppressors that attenuate T cell proliferation.</p> <p>Conclusions</p> <p>Naturally occuring HCV antigenic mutants of a CD4 epitope can shift a protective peripheral Th1 immune response into an inhibitory Th3 and/or Tr1 response. The modulation of antigenic variants on CD4 response is efficient and extensive, and is likely critical in viral persistence in HCV infection.</p

Znaczenie prognostyczne histologii guza i metody leczenia w przypadku raka płaskonabłonkowego, gruczolakoraka i raka gruczołowo-płaskonabłonkowego szyjki macicy w stadium IB1: badanie zapisów z rejestru SEER dotyczących lat 2004–2008

Objective: To determine the significance of histology and treatment modality on overall survival and cause-specific survival in stage IB1 cervical carcinoma. Methods: Cases of stage IB1 squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, and adenosquamous cell carcinoma of the uterine cervix managed with either radical hysterectomy, definitive radiation therapy which may include external beam radiation therapy and/or vaginal brachytherapy, or total abdominal hysterectomy with adjuvant radiation therapy which may include external beam radiation therapy plus/minus vaginal brachytherapy were abstracted from the SEER database (2004–2008). Cause-specific survival was calculated using Kaplan–Meier, log-rank, and multivariable Cox regression analyses. Results: Five-year cause-specific survival for squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, and adenosquamous cell carcinoma were 94.4%, 97.3%, and 85.7%, respectively (p = 0.001 by log-rank test). On multivariable Cox regression analysis, patients with squamous cell carcinoma were not more likely to die of cervical cancer than patients with adenocarcinoma (hazard ratio = 1.12, 95% confidence interval = 0.53–2.39); but patients with adenosquamous cell carcinoma were more likely to die of cervical cancer than patients with adenocarcinoma (hazard ratio = 3.65, 95% confidence interval = 1.41–9.44). Five-year cause-specific survival was 96.9%, 80.0%, and 92.4% for patients receiving radical hysterectomy, definitive radiation therapy, and total abdominal hysterectomy plus radiation therapy, respectively (p < 0.0001 by log-rank test). On multivariable Cox regression analysis, patients who received definitive radiation therapy and patients who received total abdominal hysterectomy plus radiation therapy were more likely to die of cervical cancer than patients who received radical hysterectomy. Conclusion: In patients with stage IB1 cervical cancer, on multivariable Cox regression analysis, patients with squamous cell carcinoma were not more likely to die of cervical cancer than patients with adenocarcinoma; patients with adenosquamous cell carcinoma were more likely to die of cervical cancer than patients with adenocarcinoma. Patients who received either definitive radiation therapy or total abdominal hysterectomy plus radiation therapy were more likely to die of cervical cancer than patients who received radical hysterectomy.Cel pracy: Określenie wpływu histologii nowotworu oraz metody leczenia na całkowity czas przeżycia i czas przeżycia swoistego w przypadku raka szyjki macicy w stadium IB1. Metody: Analizowano zawarte w rejestrze SEER, obejmujące lata 2004–2008, przypadki raka płaskonabłonkowego, gruczolakoraka i raka gruczołowo-płaskonabłonkowego szyjki macicy w stadium IB1, w których zastosowano radykalną histerektomię, radykalną radioterapię, w tym napromienianie wiązką zewnętrzną i/lub brachyterapię dopochwową, bądź całkowitą histerektomię brzuszną z radioterapią adiuwantową, w tym napromienianie wiązką zewnętrzną z brachyterapią dopochwową lub bez niej. Czas przeżycia swoistego obliczono, wykorzystując analizę Kaplana–Meiera, test log-rank oraz wieloczynnikową analizę regresji Coxa. Wyniki: Pięcioletnie przeżycie swoiste w przypadku raka płaskonabłonkowego, gruczolakoraka oraz raka gruczołowo-płaskonabłonkowego wynosiło odpowiednio 94,4%, 97,3% i 85,7% (p = 0,001 wg testu log-rank). Wieloczynnikowa analiza regresji Coxa wykazała, że prawdopodobieństwo zgonu z powodu raka szyjki macicy u pacjentek z rakiem płaskonabłonkowym nie było wyższe niż u pacjentek z gruczolakorakiem (współczynnik ryzyka = 1,12; przedział ufności 95% = 0,53–2,39). Z kolei u pacjentek z rakiem gruczołowo-płaskonabłonkowym prawdopodobieństwo zgonu z powodu tego nowotworu było wyższe niż u pacjentek z gruczolakorakiem (współczynnik ryzyka = 3,65, przedział ufności 95% = 1,41–9,44). Pięcioletnie przeżycie swoiste wynosiło 96,9%, 80,0% i 92,4% u chorych, które zostały poddane odpowiednio radykalnej histerektomii, radykalnej radioterapii oraz całkowitej histerektomii brzusznej z radioterapią (p < 0,0001 wg testu log-rank). Wieloczynnikowa analiza regresji Coxa wykazała większe prawdopodobieństwo zgonu z powodu raka szyjki macicy u pacjentek, które zostały poddane radykalnej radioterapii, oraz tych, które przeszły zabieg całkowitej histerektomii brzusznej z radioterapią, w porównaniu z chorymi, które poddano radykalnej histerektomii. Wniosek: U chorych na raka szyjki macicy w stadium IB1 wieloczynnikowa analiza regresji Coxa wykazała, że prawdopodobieństwo zgonu z powodu raka szyjki macicy u pacjentek z rakiem płaskonabłonkowym nie było większe niż u pacjentek z gruczolakorakiem, z kolei u chorych z rakiem gruczołowopłaskonabłonkowym było wyższe niż u pacjentek z gruczolakorakiem. U pacjentek, które zostały poddane radykalnej radioterapii lub przeszły zabieg całkowitej histerektomii brzusznej z radioterapią, prawdopodobieństwo zgonu z powodu raka szyjki macicy było większe niż u chorych, które poddano radykalnej histerektomii