Biogenetic space-guided synthesis of rearranged terpenoids

Natural product chemistry is constantly challenged by newly discovered, complex molecules. Elements of complexity arise from unprecedented frameworks, with a large amount of densely packed stereogenic centres and different functional groups along with a generally high oxidation state. As a prime example, rearranged triterpenoids possess all these elements. For their total synthesis, a limit of what is considered sensible in terms of steps and yield is frequently reached. As an alternative, semisynthetic approaches have gained a great amount of attention in recent years. In this featured article, we present our and others' contributions towards the development of efficient and economic syntheses of complex terpenoid natural products and elaborate on the underlying rationale of biogenetic space-guided synthetic analysis

Biomimetische Semisynthesen von terpenoiden Naturstoffen

Diese Dissertation befasst sich mit der Weiterentwicklung eines Biogeneseraum-geleiteten Synthesekonzepts, welches angewandt wurde, um die Spirochensilide A und B, das Asperfloketal A und den synthetischen Vorläufer des Asperfloketal B in effizienten Semisynthesen herzustellen. Bei der Biogeneseraum-geleiteten Analyse handelt es sich um eine im Rahmen dieser Arbeit weiterentwickelte Methode biomimetische Synthesen für terpenoide Naturstoffe mit steroidalen Vorläufern zu planen. Dabei werden zuerst coisolierte Naturstoffe aus demselben Organismus, aus dem der Naturstoff isoliert wurde, und anschließend Naturstoffe welche aus derselben Gattung isoliert wurden, betrachtet. Strukturell verwandte Moleküle werden in Gruppen zusammengefasst (z. B. selbes Grundgerüst, jedoch verschiedene funktionelle Gruppen) und anschließend nach einer logischen biosynthetischen Verknüpfung untersucht. Weiterführend können Naturstoffe anderer Gattungen mit ähnlicher Struktur herangezogen werden, um intrinsische Reaktivität vorherzusagen. Die Spirochensilide A und B wurden beide im Jahr 2015 aus den Ästen und Nadeln der chinesischen SchensiTanne Abies chensiensis isoliert. Es handelt sich bei den Naturstoffen um Epimere des Alkohols, welche jeweils sechs Ringe, neun sterogene Zentren, ein Spiro[4.5]decan-Motiv (zwischen B- und C-Ring) und ein 1,6-Dioxaspiro[4.5]decen-Motiv (E- und F-Ring) besitzen. Eine Analyse strukturell verwandter Verbindungen machte uns auf weitere 10(9→8)abeo-17,14-Friedolanostane aufmerksam und deutete darauf hin, dass diese biosynthetisch aus Lanostanen entstehen. Diese müssen dabei zuerst zu 17,14-Friedolanostanen umlagern, bevor sie in einer Meinwald-Umlagerung das Spiro[4.5]decan bilden können. Beide Spirochensilide konnten im Laufe dieser Arbeit in jeweils 13 und 15 Schritten hergestellt werden. Gleichzeitig konnte durch synthetische Intermediate ein potentieller Zugang zu weiteren strukturell verwandten Naturstoffen (z. B. Abifarine) erhalten werden. Die Asperfloketale A und B gehören zu den Anthrasteroiden und wurde 2020 aus dem Pilz Aspergillus flocculosus 16D-1 isoliert. Sie besitzen neun aufeinanderfolgende stereogene Zentren (insgesamt zehn), ein intramolekulares Ketal und eine für Anthrasteroide außergewöhnliche geschnittene C14-C15 Bindung. Bei den Naturstoffen handelt es sich um Regioisomere des Alkohols am A-Ring, wobei es sich beim Asperfloketal B um das erste isolierte Anthrasteroid handelt, welches einen 2β-Alkohol besitzt. Mittels historischer Ergebnisse und einer Strukturanalyse verwandter Naturstoffe, konnte im Laufe dieser Arbeit eine plausible, divergente Biogenese formuliert werden und diese angewandt werden, um Asperfloketal A in 18 Schritten, zusammen mit dem synthetischen Vorläufer des Asperfloketal B, herzustellen.This dissertation describes the further development of a biogenetic space-guided synthesis strategy, which was used to synthesise spirochensilide A and B, asperfloketal A and a synthetic precursor of asperfloketal B in an efficient semisynthetic manner. Biogenetic space-guided analysis is a concept, which was further developed in this work, to plan biomimetic syntheses of terpenoid natural products from steroidal precursors. Said concept is applied by first analysing coisolated natural products from the same producing organism from which the natural product was isolated, and afterwards at natural products from the same genus. Structurally related molecules are sorted into groups (e.g. same carbon framework with different functional groups) and afterwards analysed to find logical biosynthetic connections which could shed light on intrinsic reactivity. Furthermore, other structurally related natural products from other genera can be used for further analysis. Spirochensilides A and B were isolated in 2015 from the branches and needles of the Chinese fir Abies chensiensis. These natural products are epimers at the alcohol and feature six rings, nine stereogenic centres, a spiro[4.5]decane motif (between the B- and C-ring) and a 1,6-dioxaspiro[4.5]decene motif (between the E- and F-ring). An analysis of structurally related compounds made us aware of other 10(9→8)abeo- 17,14-friedolanostanes and indicated, that those may biosynthetically originate from classic lanostanes. The latter have to first rearrange to the corresponding 17,14-friedolanostanes before they are able to form the spiro[4.5]decane through a Meinwald rearrangement. Both natural products could be synthesised in this thesis in 13 and 15 steps respectively, while, at the same time, giving access to other structurally related natural products (e.g. the abifarins) from synthetic intermediates. Asperfloketal A and B are anthrasteroids which were isolated in 2020 from Aspergillus flocculosus 16D-1. They feature nine contiguous stereogenic centres (ten in total), an intramolecular ketal and a (for anthrasteroids) unique cleaved C14-C15 bond. These natural products are regioisomers with the connectivity of the alcohol in the A-ring being different, making asperfloketal B the first isolated anthrasteroid with an 2β-alcohol. Intrigued by their unknown biogenesis, this dissertation describes the development of a divergent, biomimetic synthesis of asperfloketal A in 18 steps and of the synthetic precursor for asperfloketal B. In addition to the biogenetic space-guided analysis, inspiration from historical research into the class of anthrasteroids was taken to accomplish the synthesis.ERC, DFG, Boehringer Ingelheim Stiftung/ERC Consolidator Grant “RadCrossSyn”, Heisenberg-Program, Plus3 Perspectives Program/101043353, HE 7133/8-1/E

Chemical Emulation of the Biosynthetic Route to Anthrasteroids: Synthesis of Asperfloketal A

The anthrasteroid rearrangement has been discussed for the formation of the eponymous substance class since its discovery. We here report its chemical emulation from a plausible biogenetic precursor and show how it accounts for the formation of asperflo­ketals A and B through a mechanistic bifurcation event. As a result, these natural products arise from double Wagner–Meerwein rearrangements and, thus, are 1(10→5),​1(5→6)​- and 1(10→5),​4(5→6)​diabeo-14,15-seco­steroids, respectively. To establish an efficient route to a bioinspired precursor, we devised a sequence of orchestrated oxidative activation and rearrangement from ergosterol