MEME VE OVER KANSERİNE GENETİK YAKLAŞIM

Tüm dünyada kanser insidansı oldukça hızlı bir şekilde artmaktadır. Özellikle kadınlarda sıklıklagörülen meme ve yumurtalık kanserleri, dünya çapında kanser morbiditesi ve mortalitesinin önemli nedenlerindendir. Globocan 2018 verilerine göre; her yıl 2.088.849 (%11.6) kişi yeni meme kanser tanısıalırken; 295.414 (%1.6) kişi over kanserine yakalanmaktadır. Meme kanseri tanısı alan vakalar %6.6ölüm oranı ile 5. en yüksek mortalite oranına sahip kanserdir. Kadınlarda ise; hem insidans hem demortalite açısından meme kanseri 1. sırada, over kanseri ise 8. sırada bulunmaktadır. Türkiye'de memekanseri ve over kanser insidansı son yıllarda neredeyse iki kat artış göstermiştir. Genel popülasyondakimeme kanser vakalarında BRCA1/2 mutasyon oranı %3-8 olarak saptanmasına rağmen over kanser hastalarının yaklaşık %10-15'inde ve meme kanseri hastalarının %5-10'unda kalıtsal meme ve yumurtalıkkanseri sendromuna (HBOC) karakterize bir BRCA1/2 gen mutasyonu tanımlanmıştır. Çalışmalar,BRCA1'in HBOC'da gözlenen mutasyonların %0.7 ila %29'unu ve BRCA2'nin %1.5 ila %25'ini oluşturduğunu göstermektedir. Bu nedenle risk altındaki bireylerin belirlenmesi, bu kişilere genetik danışmanlık verilmesi ve BRCA gen testine uygun bireylerin seçilerek teste yönlendirilmesi oldukça önemlidir vebir o kadar da zor bir süreçtir. Çoğu gelişmiş ülkede, meme veya yumurtalık kanseri gelişme riski yüksekolan bireylere BRCA mutasyon testinden önce genetik danışmanlık hizmeti mutlaka verilir. Genetik danışmanlık, kişilerin tıbbi geçmişlerinin sorgulanması ve kayıt altına alınması, aile hikayelerinin doğruve eksiksiz bir şekilde değerlendirilmesi ve genetik test için doğru bireylerin seçimi açısından uygulanması gereken oldukça önemli bir süreçtir

KOLOREKTAL KANSERLERİNDE GENETİĞİN ROLÜ

Giriş: GLOBOCAN 2018 verilerine göre, kolorektal kanser (CRC) dünyada en ölümcül üçüncü ve en sık teşhisedilen dördüncü kanserdir. Kolorektal kanser vakası özellikle gelişmekte olan ülkelerde dünya çapındaistikrarlı bir şekilde artmaktadır. Bununla birlikte, erken teşhis ve taramalar ve tedavi seçeneklerindeki songelişmeler, artan insidans karşısında bile, gelişmiş ülkelerde CRC mortalitesini azaltmıştır. Genetik test vedaha iyi aile öyküsü dokümantasyonu, neoplazmaya kalıtsal yatkınlığı olanların önleyici tedbirler almasınısağlayabilir.Amaç: Çalışmanın amacı; kolorektal kanserinde kalıtsal kanser sendromlarını tanımlamak, genetik faktörlerinrolünü göstermek ve tedavi planlamasına yansımalarına dikkat çekmektir.Yöntem: Çalışma kapsamında İstanbul Üniversitesi, Onkoloji Enstitüsü, Kanser Genetiği Bölümü’ne başvurankolorektal kanser tanılı hastalara genetik danışmanlık polikliniği kapsamında genetik yaklaşım stratejilerininnasıl olması ile ilgili NCCN kılavuzları dikkate alınmıştır. 17 hastada yeni nesil dizileme yöntemi ileABRAXAS1, APC, ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDH1, CHEK2, EPCAM, MLH1, MSH2,MSH6, MRE11A, MUTYH, NBN, PALB2, PMS2, PMS2CL, PIK3CA, PTEN, RAD50, RAD51C, RAD51D,STK11, TP53, XRCC2 genlerini içeren herediter kanser paneli kullanılarak genetik mutasyonlartanımlanmıştır.Bulgular: Kolorektal kanser tanılı genetik mutasyon taraması yapılmış hastaların %35.3’ünde (6/17) MSH2(HET, EX:9; c.1436delG pSer479Met fs*3), APC (HET, EX:16, c.7343C>G p.Pro2448Arg rs769559189) veCHEK2 (HET, EX:4; c.470T>C, p.Ile157Thr, rs17879961) genlerinde mutasyonlar saptanmıştır. Toplam 6kişide görülen bu mutasyonlardan biri MSH2 biri CHEK2 genlerinde görülürken APC genindeki mutasyonaynı aileye mensup 4 kişide saptanmıştır. Bu ailede Ailesel Adenomatoz Polipozis Sendromu olduğubelirlenmiştir.Sonuç: Çalışma sonucuna göre kolorektal kanserlerinde kalıtsal kanser genlerinden MSH2, CHEK2 ve APCgenlerinde mutasyon görülmüştür. Böylece kolorektal kanserlerinde genetik mutasyon görülen herediterkanser genleri ve ilişkili sendromlar tanımlanmış ve ayrıca bu kişilere klinik yaklaşım stratejilerinin nasılolması gerektiği belirlenmiştir

PTEN Gen Yolağı ve Meme Kanseri Arasındaki İlişki

Dünya genelinde meme kanseri kadınlarda en yaygın görülen ve en yüksek mortalite oranına sahip kanserdir. Protein tirozin fosfotaz ve tensin homoloğu (PTEN) geni hücre büyümesi, proliferasyon ve migrasyon gibi birçok hücresel fonksiyonu düzenleyen kromozomun 10q23 bölgesinde lokalize tümör baskılayıcı bir gendir. PTEN gen mutasyonları ve somatik delesyonları meme kanseri de dahil birçok kanserde görülmektedir. Sporadik meme kanserlerinin %5’inde PTEN mutasyonlarına rastlanmıştır. Ayrıca PTEN genindeki kalıtsal mutasyonlar Cowden hastalığı olarak bilinen ve tüm yaşam boyunca meme kanseri gelişme riski %25-50 arasında olan nadir, otozomal dominant, ailesel kanser sendromları ile de ilişkilidir. Cowden sendromu taşıyan ailelerin %80’inde PTEN germline mutasyonları mevcuttur. 10q23 bölgesindeki yüksek heterozigot kaybı frekansı ve mutasyon durumu bulunmayan protein ekspresyon kaybı PTEN geninde başka inaktivasyon mekanizmalarının da etkili olduğu sonucunu desteklemektedir. Promotor bölge içindeki sitozin-guanin (CpG) bölgelerindeki hipermetilasyonlar gibi epigenetik olayların bu mekanizmalardan biri olabileceği düşünülmüştür. PTEN, fosfatidilinositol 3-kinaz/protein kinaz B yolağını inhibe ederek hücre büyümesi ve hücre proliferasyonunu azaltır. PTEN kaybı BRCA1 mutasyonlu meme kanserleri ile ilişkilidir ve homozigot delesyonlar, DNA çift zincir kırıklarını kapsayan genom instabilitesi ile sonuçlanabilir. PTEN’in DNA tamiri ve farklı dokulardaki DNA hasar tepkisinin anlaşılması PTEN’in genomik stabiliteyi dengelemesini sağlayan moleküler mekanizmaların anlaşılmasını sağlayacaktır. Tümör baskılayıcı gen olan BRCA1 ve PTEN arasındaki bağlantının anlaşılması kansere karşı daha iyi tedavi stratejilerinin oluşturulması ve etkili ajanların keşfedilmesine olanak sağlayacaktır. Bu derlemeyi hazırlamamızdaki temel amaç; PTEN geninin meme kanserindeki önemini vurgulamak ve PTEN yolağı ve bu yolağın diğer yolaklarla ilişkilerini açıklayarak meme kanserinde yeni hedef tedavilerin geliştirilmesidir. Dünya genelinde meme kanseri kadınlarda en yaygın görülen ve en yüksek mortalite oranına sahip kanserdir. Protein tirozin fosfotaz ve tensin homoloğu (PTEN) geni hücre büyümesi, proliferasyon ve migrasyon gibi birçok hücresel fonksiyonu düzenleyen kromozomun 10q23 bölgesinde lokalize tümör baskılayıcı bir gendir. PTEN gen mutasyonları ve somatik delesyonları meme kanseri de dahil birçok kanserde görülmektedir. Sporadik meme kanserlerinin %5’inde PTEN mutasyonlarına rastlanmıştır. Ayrıca PTEN genindeki kalıtsal mutasyonlar Cowden hastalığı olarak bilinen ve tüm yaşam boyunca meme kanseri gelişme riski %25-50 arasında olan nadir, otozomal dominant, ailesel kanser sendromları ile de ilişkilidir. Cowden sendromu taşıyan ailelerin %80’inde PTEN germline mutasyonları mevcuttur. 10q23 bölgesindeki yüksek heterozigot kaybı frekansı ve mutasyon durumu bulunmayan protein ekspresyon kaybı PTEN geninde başka inaktivasyon mekanizmalarının da etkili olduğu sonucunu desteklemektedir. Promotor bölge içindeki sitozin-guanin (CpG) bölgelerindeki hipermetilasyonlar gibi epigenetik olayların bu mekanizmalardan biri olabileceği düşünülmüştür. PTEN, fosfatidilinositol 3-kinaz/protein kinaz B yolağını inhibe ederek hücre büyümesi ve hücre proliferasyonunu azaltır. PTEN kaybı BRCA1 mutasyonlu meme kanserleri ile ilişkilidir ve homozigot delesyonlar, DNA çift zincir kırıklarını kapsayan genom instabilitesi ile sonuçlanabilir. PTEN’in DNA tamiri ve farklı dokulardaki DNA hasar tepkisinin anlaşılması PTEN’in genomik stabiliteyi dengelemesini sağlayan moleküler mekanizmaların anlaşılmasını sağlayacaktır. Tümör baskılayıcı gen olan BRCA1 ve PTEN arasındaki bağlantının anlaşılması kansere karşı daha iyi tedavi stratejilerinin oluşturulması ve etkili ajanların keşfedilmesine olanak sağlayacaktır. Bu derlemeyi hazırlamamızdaki temel amaç; PTEN geninin meme kanserindeki önemini vurgulamak ve PTEN yolağı ve bu yolağın diğer yolaklarla ilişkilerini açıklayarak meme kanserinde yeni hedef tedavilerin geliştirilmesidir. Dünya genelinde meme kanseri kadınlarda en yaygın görülen ve en yüksek mortalite oranına sahip kanserdir. Protein tirozin fosfotaz ve tensin homoloğu (PTEN) geni hücre büyümesi, proliferasyon ve migrasyon gibi birçok hücresel fonksiyonu düzenleyen kromozomun 10q23 bölgesinde lokalize tümör baskılayıcı bir gendir. PTEN gen mutasyonları ve somatik delesyonları meme kanseri de dahil birçok kanserde görülmektedir. Sporadik meme kanserlerinin %5’inde PTEN mutasyonlarına rastlanmıştır. Ayrıca PTEN genindeki kalıtsal mutasyonlar Cowden hastalığı olarak bilinen ve tüm yaşam boyunca meme kanseri gelişme riski %25-50 arasında olan nadir, otozomal dominant, ailesel kanser sendromları ile de ilişkilidir. Cowden sendromu taşıyan ailelerin %80’inde PTEN germline mutasyonları mevcuttur. 10q23 bölgesindeki yüksek heterozigot kaybı frekansı ve mutasyon durumu bulunmayan protein ekspresyon kaybı PTEN geninde başka inaktivasyon mekanizmalarının da etkili olduğu sonucunu desteklemektedir. Promotor bölge içindeki sitozin-guanin (CpG) bölgelerindeki hipermetilasyonlar gibi epigenetik olayların bu mekanizmalardan biri olabileceği düşünülmüştür. PTEN, fosfatidilinositol 3-kinaz/protein kinaz B yolağını inhibe ederek hücre büyümesi ve hücre proliferasyonunu azaltır. PTEN kaybı BRCA1 mutasyonlu meme kanserleri ile ilişkilidir ve homozigot delesyonlar, DNA çift zincir kırıklarını kapsayan genom instabilitesi ile sonuçlanabilir. PTEN’in DNA tamiri ve farklı dokulardaki DNA hasar tepkisinin anlaşılması PTEN’in genomik stabiliteyi dengelemesini sağlayan moleküler mekanizmaların anlaşılmasını sağlayacaktır. Tümör baskılayıcı gen olan BRCA1 ve PTEN arasındaki bağlantının anlaşılması kansere karşı daha iyi tedavi stratejilerinin oluşturulması ve etkili ajanların keşfedilmesine olanak sağlayacaktır. Bu derlemeyi hazırlamamızdaki temel amaç; PTEN geninin meme kanserindeki önemini vurgulamak ve PTEN yolağı ve bu yolağın diğer yolaklarla ilişkilerini açıklayarak meme kanserinde yeni hedef tedavilerin geliştirilmesidir. Dünya genelinde meme kanseri kadınlarda en yaygın görülen ve en yüksek mortalite oranına sahip kanserdir. Protein tirozin fosfotaz ve tensin homoloğu (PTEN) geni hücre büyümesi, proliferasyon ve migrasyon gibi birçok hücresel fonksiyonu düzenleyen kromozomun 10q23 bölgesinde lokalize tümör baskılayıcı bir gendir. PTEN gen mutasyonları ve somatik delesyonları meme kanseri de dahil birçok kanserde görülmektedir. Sporadik meme kanserlerinin %5’inde PTEN mutasyonlarına rastlanmıştır. Ayrıca PTEN genindeki kalıtsal mutasyonlar Cowden hastalığı olarak bilinen ve tüm yaşam boyunca meme kanseri gelişme riski %25-50 arasında olan nadir, otozomal dominant, ailesel kanser sendromları ile de ilişkilidir. Cowden sendromu taşıyan ailelerin %80’inde PTEN germline mutasyonları mevcuttur. 10q23 bölgesindeki yüksek heterozigot kaybı frekansı ve mutasyon durumu bulunmayan protein ekspresyon kaybı PTEN geninde başka inaktivasyon mekanizmalarının da etkili olduğu sonucunu desteklemektedir. Promotor bölge içindeki sitozin-guanin (CpG) bölgelerindeki hipermetilasyonlar gibi epigenetik olayların bu mekanizmalardan biri olabileceği düşünülmüştür. PTEN, fosfatidilinositol 3-kinaz/protein kinaz B yolağını inhibe ederek hücre büyümesi ve hücre proliferasyonunu azaltır. PTEN kaybı BRCA1 mutasyonlu meme kanserleri ile ilişkilidir ve homozigot delesyonlar, DNA çift zincir kırıklarını kapsayan genom instabilitesi ile sonuçlanabilir. PTEN’in DNA tamiri ve farklı dokulardaki DNA hasar tepkisinin anlaşılması PTEN’in genomik stabiliteyi dengelemesini sağlayan moleküler mekanizmaların anlaşılmasını sağlayacaktır. Tümör baskılayıcı gen olan BRCA1 ve PTEN arasındaki bağlantının anlaşılması kansere karşı daha iyi tedavi stratejilerinin oluşturulması ve etkili ajanların keşfedilmesine olanak sağlayacaktır. Bu derlemeyi hazırlamamızdaki temel amaç; PTEN geninin meme kanserindeki önemini vurgulamak ve PTEN yolağı ve bu yolağın diğer yolaklarla ilişkilerini açıklayarak meme kanserinde yeni hedef tedavilerin geliştirilmesidir. Dünya genelinde meme kanseri kadınlarda en yaygın görülen ve en yüksek mortalite oranına sahip kanserdir. Protein tirozin fosfotaz ve tensin homoloğu (PTEN) geni hücre büyümesi, proliferasyon ve migrasyon gibi birçok hücresel fonksiyonu düzenleyen kromozomun 10q23 bölgesinde lokalize tümör baskılayıcı bir gendir. PTEN gen mutasyonları ve somatik delesyonları meme kanseri de dahil birçok kanserde görülmektedir. Sporadik meme kanserlerinin %5’inde PTEN mutasyonlarına rastlanmıştır. Ayrıca PTEN genindeki kalıtsal mutasyonlar Cowden hastalığı olarak bilinen ve tüm yaşam boyunca meme kanseri gelişme riski %25-50 arasında olan nadir, otozomal dominant, ailesel kanser sendromları ile de ilişkilidir. Cowden sendromu taşıyan ailelerin %80’inde PTEN germline mutasyonları mevcuttur. 10q23 bölgesindeki yüksek heterozigot kaybı frekansı ve mutasyon durumu bulunmayan protein ekspresyon kaybı PTEN geninde başka inaktivasyon mekanizmalarının da etkili olduğu sonucunu desteklemektedir. Promotor bölge içindeki sitozin-guanin (CpG) bölgelerindeki hipermetilasyonlar gibi epigenetik olayların bu mekanizmalardan biri olabileceği düşünülmüştür. PTEN, fosfatidilinositol 3-kinaz/protein kinaz B yolağını inhibe ederek hücre büyümesi ve hücre proliferasyonunu azaltır. PTEN kaybı BRCA1 mutasyonlu meme kanserleri ile ilişkilidir ve homozigot delesyonlar, DNA çift zincir kırıklarını kapsayan genom instabilitesi ile sonuçlanabilir. PTEN’in DNA tamiri ve farklı dokulardaki DNA hasar tepkisinin anlaşılması PTEN’in genomik stabiliteyi dengelemesini sağlayan moleküler mekanizmaların anlaşılmasını sağlayacaktır. Tümör baskılayıcı gen olan BRCA1 ve PTEN arasındaki bağlantının anlaşılması kansere karşı daha iyi tedavi stratejilerinin oluşturulması ve etkili ajanların keşfedilmesine olanak sağlayacaktır. Bu derlemeyi hazırlamamızdaki temel amaç; PTEN geninin meme kanserindeki önemini vurgulamak ve PTEN yolağı ve bu yolağın diğer yolaklarla ilişkilerini açıklayarak meme kanserinde yeni hedef tedavilerin geliştirilmesidir