First genome-wide association study on rocuronium dose requirements shows association with SLCO1A2

Background: Rocuronium, a common neuromuscular blocking agent, is mainly excreted unchanged in urine (10-25%) and bile ( 70%). Age, sex, liver blood flow, smoking, medical conditions, and ethnic background can affect its pharmacological actions. However, reasons for the wide variation in rocuronium requirements are mostly unknown. We hypothesised that pharmacogenetic factors might explain part of the variation. Methods: One thousand women undergoing surgery for breast cancer were studied. Anaesthesia was maintained with propofol (50-100 mg kg(-1) min(-1)) and remifentanil (0.05-0.25 mg kg(-1) min(-1)). Neuromuscular block was maintained with rocuronium to keep the train-of-four ratio at 0-10%. DNA was extracted from peripheral blood and genotyped with a next-generation genotyping array. The genome-wide association study (GWAS) was conducted using an additive linear regression model with PLINK software. The FINEMAP tool and data from the Genotype-Tissue Expression project v8 were utilised to study the locus further. Results: The final patient population comprised 918 individuals. Of the clinical variables tested, age, BMI, ASA physical status, and total dose of propofol correlated significantly (all P Conclusions: Genetic variation in the gene SLCO1A2, encoding OATP1A2, an uptake transporter, accounted for 4% of the variability in rocuronium consumption. The underlying mechanism remains unknown.Peer reviewe

Clinical and genetic factors predicting propofol and rocuronium requirements, and post-operative nausea and vomiting

Rocuronium and propofol are widely used intravenous anaesthesia drugs during general anaesthesia. Dosing is mostly based on weight with great inter-individual variation in requirements. After anaesthesia, on average one in three patients have post-operative nausea and vomiting (PONV), but incidence can be as high as 80% in risk groups. The aims of this study were to explore clinical and genetic factors predicting requirements of rocuronium (Study I) and propofol (Study III), and risk factors for PONV (Study II) with a hypothesis-free approach using a genome-wide association study (GWAS). The study cohort was 1000 women undergoing breast cancer surgery under propofol and remifentanil anaesthesia with neuromuscular block throughout the surgery with rocuronium. The required dose of drugs was recorded (mg kg-1 min-1). Prophylactic antiemetic treatment was given with ondansetron and droperidol. DNA was extracted from blood and genotyped with a genome-wide array. Multivariable regression models were first used to assess the relevance of clinical variables and then to select those for use as covariates in the GWAS. Imputed genotype data were used to explore further selected loci. Additionally, previously reported genetic associations from candidate gene studies were tested for association. In silico functional annotation was used to explore possible consequences of the discovered genes. In Study I, the final cohort was 918 individuals. Age, body mass index (BMI), ASA class, and total dose of propofol had significant associations with the requirements for rocuronium in a linear regression model. The GWAS highlighted one significant genome-wide locus in chromosome 12 near gene SLCO1A2 (solute carrier organic anion transporter family member 1A2). The two top SNPs (single nucleotide polymorphisms) and the clinical variables accounted for 41% of the variability in rocuronium dosage. In Study II, 815 patients participated in the analysis. The overall incidence of PONV up to the 7th post operative day was 35%, with 23% at 2-24 hours after surgery. Age, ASA status, amount of oxycodone used in the post-anaesthesia care unit, smoking status, previous PONV, and history of motion sickness were statistically significant predictive factors for PONV in the logistic regression model. The GWAS with 187 PONV cases and 628 controls identified 6 variants with suggestive association to PONV. Of the previously reported variants, association with the DRD2 variant was replicated. In Study III, 926 individuals were included in all analyses. BMI, smoking status, alcohol use, remifentanil dose, and average state entropy during surgery were significant factors associated with propofol consumption in the multivariable linear regression model. Two genomic loci reached genome-wide significance, the most significant associations were seen for SNPs near ROBO3, likely affecting the expression of nearby FEZ1, and NALCN (sodium leak channel). KCNJ2 (Kir2.1 potassium channel) had suggestive association. None of the SNPs previously reported as affecting propofol pharmacokinetics or pharmacodynamics showed association in our data. . The roles of the gene products of ROBO3, FEZ1, NALCN and KCNJ2 in propofol anaesthesia need further studies.Rokuroni ja propofoli ovat laajasti käytössä olevia suonensisäisiä anestesia-aineita. Annostelua ohjaa lähtökohtaisesti potilaan paino, mutta suurta yksilöiden välistä vaihtelua esiintyy. Anestesian jälkeen keskimäärin joka kolmas potilas kärsii leikkauksen jälkeisestä pahoinvoinnista ja oksentelusta (PONV). Riskiryhmissä esiintyvyys voi olla jopa neljä viidestä potilaasta. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää kliinisiä ja geneettisiä tekijöitä, joilla voisi tarkemmin ennustaa rokuronin ja propofolin tarvetta leikkauksen aikana, sekä ennakoida leikkauksen jälkeistä pahoinvointia ja oksentelua. Menetelmänä hyödynnettiin perimän laajuista assosiaatiotutkimusta (GWAS), joka on hypoteeseista vapaa tutkimusmenetelmä geneettisten riskitekijöiden tunnistamiseen. Tutkimuksen potilasjoukko koostui 1000 rintasyöpäleikkaukseen tulleesta naisesta. Monimuuttujamallinnuksella selvitettiin ensin kliinisten tekijöiden vaikutusta. Nämä muuttujat huomioitiin GWAS-analyysissä arvioitaessa perimän vaikutusta. Tutkimuksessa I ikä, BMI (body mass index), ASA-luokka (American Society of Anesthesiologists -luokitus) ja anestesian aikana kulunut propofolimäärä olivat yhteydessä rokuronin kulutukseen lineaarisella regressioanalyysillä arvioituna. Perimänlaajuinen analyysi tunnisti tilastollisesti merkitsevän alueen kromosomissa 12 lähellä geeniä SLCO1A2. Nämä geneettiset tekijät yhdessä kliinisten tekijöiden kanssa selittivät 41% rokuronin annosvaihtelusta tutkittavien välillä. Tutkimuksessa II 2-24 tuntia leikkauksesta pahoinvointia tai oksentelua oli 23%:lla potilaista. Ikä, ASA-luokka, heräämössä kulunut oksikodonin määrä, aiempi PONV ja matkapahoinvointitaipumus ennustivat logistisessa regressiomallissa PONV:a. GWAS-analyysissä tunnisti kuusi perimän kohtaa, joilla oli suuntaa antava yhteys PONV:iin ja aiemmin tutkituista tekijöistä variaatio DRD- geenissä toistui PONV:ia ennustavana tekijänä. Tutkimuksessa III BMI, tupakointi, alkoholinkulutustottumukset, remifentaniilin kulutus leikkauksen aikana ja keskimääräinen entropia-arvo anestesian aikana selittivät propofolin kulutusta anestesian aikana lineaarisella regressiomallilla arvioituna. GWAS-tutkimuksessa propofolin kulutukseen yhdistyi kaksi aluetta perimässä: variaatio lähellä geeniä ROBO3 (mutta vaikuttaen todennäköisesti geenin FEZ1 ilmentymiseen) ja NALCN. Lisäksi geenillä KCNJ2 nähtiin suuntaa antava yhteys kulutukseen. Yhdelläkään aiemmin kirjallisuudessa raportoidulla perimän kohdalla ei ollut yhteyttä propofolin kulutukseen tutkimuksessa III. Tunnistettujen geenien ROBO3, FEZ1, NALCN ja KCNJ2 roolia ja tärkeyttä propofolianestesiassa on jatkossa syytä tutkia lisää

Clinical and genetic factors associated with post-operative nausea and vomiting after propofol anaesthesia

Peer reviewe