Application of multivariate image analysis to prostate cancer for improving the comprehension of the related physiological phenomena and the development and validation of new imaging biomarkers

[ES] El aumento de la esperanza de vida en la población con edad por encima de 50 años está generando un mayor número de casos detectados de cáncer de próstata (CaP). Por este motivo, los recursos se destinan al diagnóstico en etapas tempranas y al tratamiento efectivo. A pesar de la multitud de estudios basados en biomarcadores y discriminación histológica, es difícil diferenciar con efectividad los casos de CaP con baja agresividad de aquellos que progresarán y acabarán produciendo mortalidad o una disminución en la esperanza de vida del paciente. Con el objetivo de mejorar el diagnostico, localización y gradación de los tumores malignos, las técnicas de imagen por Resonancia Magnética (MRI) son las más adecuadas para el estudio del cáncer, proporcionando métodos de diagnóstico no-invasivos, sensibles y específicos, basados en secuencias morfológicas (T2w) y funcionales (perfusión de la sangre y difusión del agua). Las diferentes características y parámetros extraídos de estas secuencias, conocidos como biomarcadores de imagen, pueden evaluar las diferencias asociadas al desarrollo de los procesos tumorales, como los modelos farmacocinéticos para estudiar angiogénesis (perfusión) y los modelos mono- y bi-exponenciales para estudiar la caída de la señal en difusión con el objetivo de estudiar la celularización. Normalmente, estos biomarcadores de imagen se analizan de forma "univariante", sin aprovechar la información de las estructuras de correlación interna que existen entre ellos. Una manera de mejorar este análisis es mediante la aplicación de las técnicas estadísticas que ofrece el Análisis Multivariante de Imágenes (MIA), obteniendo estructuras (latentes) simplificadas que ayudan a entender la relación entre los parámetros (variables) y sus propios procesos fisiológicos, además de reducir la incertidumbre en la estimación de los biomarcadores. En esta tesis, se han desarrollado nuevos biomarcadores de imagen para perfusión y difusión con la aplicación de alguna de las herramientas de MIA como la Resolución Multivariante de Curvas con Mínimos Cuadrados Alternos (MCR-ALS), obteniendo parámetros que tienen interpretación clínica directa. A continuación, los métodos basados en mínimos cuadrados parciales (PLS) se aplicaron para estudiar la capacidad de clasificación de estos biomarcadores. En primer lugar, los biomarcadores de perfusión se utilizaron para la detección de tumores (control vs lesión). Posteriormente, la combinación de perfusión + difusión + T2 se empleó para estudiar agresividad tumoral con la aplicación de métodos PLS multibloque, en concreto (secuencial) SMB-PLS. Los resultados mostrados indican que los biomarcadores de perfusión obtenidos mediante MCR son mejores que los parámetros farmacocinéticos en la diferenciación de la lesión. Con lo que respecta al estudio de la agresividad tumoral, la combinación de los biomarcadores de difusión (empleando ambos métodos: modelos paramétricos y MCR) y los valores de T2w normalizados proporcionaron los mejores resultados. En conclusión, MIA se puede aplicar a las secuencias morfológicas y funcionales de resonancia magnética para mejorar el diagnóstico y el estudio de la agresividad de los tumores en próstata. Obteniendo nuevos parámetros cuantitativos y combinándolos con los biomarcadores más ampliamente utilizados en el ambiente clínico.[CA] El increment de la esperança de vida en la població per damunt dels 50 anys està generant un major nombre de casos detectats de càncer de pròstata (CaP). Per aquest motiu, els recursos es destinen al diagnòstic en etapes primerenques i al tractament efectiu. Tot i la multitud de estudis basats en biomarcadors y discriminació histològica, es difícil diferenciar amb efectivitat els casos de CaP que tenen baixa agressivitat dels que progressaran y acabaran produint mortalitat o una disminució en la esperança de vida del pacient. Amb el objectiu de millorar el diagnòstic, localització y gradació dels tumors malignes, les tècniques de imatge per Ressonància Magnètica (MRI) son els mètodes més adequats per al estudi del càncer, proporcionant metodologies de diagnòstic no-invasius, sensibles y específiques basades en seqüències morfològiques (T2w) y funcionals (perfusió de la sang y difusió del aigua). Les diferents característiques i paràmetres extrets de aquestes seqüències, coneguts com biomarcadors d'imatge, poden avaluar les diferències associades al desenvolupament dels processos tumorals. Primer, amb els models farmacocinétics per a estudiar angiogènesis (perfusió) y segon, amb els models mono- i bi-exponencials per a estudiar la caiguda de la senyal en difusió amb el objectiu de estudiar la cel·lularització. Normalment, aquests biomarcadors d'imatge s'analitzen de forma "univariant", sense aprofitar la informació de las estructures de correlació interna que existeixen entre ells. Una forma de millorar aquest anàlisis es mitjançant la aplicació de las tècniques estadístiques aportades pel Anàlisis Multivariant de Imatges (MIA), obtenint estructures (latents) simplificades què ajuden a entendre la relació entre els paràmetres (variables) i els seus processos fisiològics, a més de reduir la incertesa en la estimació dels biomarcadors. En aquesta tesis, s'han desenvolupat nous biomarcadors d'imatge per a perfusió i difusió amb la aplicació de alguna de las ferramentes de MIA com la Resolució Multivariant de Corbes i Mínims Quadrats Alterns (MCR-ALS), obtenint paràmetres què tenen interpretació clínica directa. A continuació, els mètodes basats en mínims quadrats parcials (PLS) s'han aplicat per a estudiar la capacitat de classificació d'aquests biomarcadors. En primer lloc, els biomarcadors de perfusió s'han utilitzat per a la detecció de tumors (control contra lesió). Posteriorment, la combinació de perfusió + difusió + T2 s'ha utilitzat per a estudiar agressivitat tumoral amb la aplicació de mètodes PLS multi-bloc, en concret (seqüencial) SMB-PLS. Els resultats mostren què els biomarcadors de perfusió obtinguts mitjançant MCR són millors què els paràmetres farmacocinètics en la diferenciació de la lesió. En lo què es refereix al estudi de la agressivitat tumoral, la combinació dels biomarcadors de difusió (utilitzant els dos mètodes: models paramètrics i MCR) i els valors de T2w normalitzats proporcionaren els millors resultats. En conclusió, MIA es pot aplicar a les seqüències morfològiques i funcionals de ressonància magnètica per a millorar el diagnòstic i el estudi de l'agressivitat dels tumors en pròstata. Obtenint nous paràmetres quantitatius y combinant-los amb els biomarcadors més utilitzats en el ambient clínic.[EN] The increase in life expectancy and population with age higher than 50 years is producing a major number of detected cases of prostate cancer (PCa). For this reason, the resources are focused in the early diagnosis and effective treatment. In spite of multiple studies with histologic discriminant biomarkers, it is hard to clearly differentiate the low aggressiveness PCa cases from those that will progress and produce mortality or rather a decrease in the life expectancy. With the objective of improving the diagnosis, location and gradation of the malignant tumors, Magnetic Resonance Imaging (MRI) has come up as the most appropriate image acquisition technique for cancer studies, which provides a non-invasive, sensitive and specific diagnosis, based on morphological and functional (blood perfusion and water diffusion) sequences. The different characteristics and parameters extracted from these sequences, known as imaging biomarkers, can evaluate the different processes associated to tumor development, like pharmacokinetic modeling for angiogenesis assessment (perfusion) or mono- and bi-exponential signal decay modeling for cellularization (diffusion). Normally, these imaging biomarkers are analyzed in a "univariate" way, without taking advantage of the internal correlation structures among them. One way to improve this analysis is by applying Multivariate Image Analysis (MIA) statistical techniques, obtaining simplified (latent) structures that help to understand the relation between parameters (variables) and the inner physiological processes, moreover reducing the uncertainty in the estimation of the biomarkers. In this thesis, new imaging biomarkers are developed for perfusion and diffusion by applying MIA tools like Multivariate Curve Resolution Alternating Least Squares (MCR-ALS), obtaining parameters with direct clinical interpretation. Partial Least Squares (PLS) based methods are then used for studying the classification capability of these biomarkers. First, perfusion imaging biomarkers have been tested for tumor detection (control vs lesion). Then, diffusion + perfusion have been combined to study tumor aggressiveness by applying PLS-multiblock methods (SMB-PLS). The results showed that MCR-based perfusion biomarkers performed better than state-of-the-art pharmacokinetic parameters for lesion differentiation. Regarding the assessment of tumor aggressiveness, the combination of diffusion-based imaging biomarkers (using both the parametric models and MCR) and normalized T2-weighted measurements provided the best discriminating outcome, while perfusion was not needed as it did not supply additional information. In conclusion, MIA can be applied to morphologic and functional MRI to improve the diagnosis and aggressiveness assessment of prostate tumors by obtaining new quantitative parameters and combining them with state-of-the-art imaging biomarkers.Aguado Sarrió, E. (2019). Application of multivariate image analysis to prostate cancer for improving the comprehension of the related physiological phenomena and the development and validation of new imaging biomarkers [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/134023TESI

Biomarker comparison and selection for prostate cancer detection in Dynamic Contrast Enhanced-Magnetic Resonance Imaging (DCE-MRI)

[EN] In this work, the capability of imaging biomarkers obtained from multivariate curve resolution-alternating least squares (MCR-ALS), in combination with those obtained from first and second-generation pharmacokinetic models, have been studied for improving prostate cancer tumor depiction using partial least squares- discriminant analysis (PLS-DA). The main goal of this work is to improve tissue classification properties selecting the best biomarkers in terms of prediction. A wrapped double cross-validation method has been applied for the variable selection process. Using the best PLS-DA model, prostate tissues can be classified obtaining 13.4% of false negatives and 7.4% of false positives. Using MCR-ALS biomarkers yields the best models in terms of parsimony and classification performance.This research has been supported by "Generalitat Valenciana (Conselleria d'Educacio, Investigacio, Cultura I Esport)" under the project AICO/2016/061.Aguado-Sarrió, E.; Prats-Montalbán, JM.; Sanz-Requena, R.; Garcia-Marti, G.; Marti-Bonmati, L.; Ferrer, A. (2017). Biomarker comparison and selection for prostate cancer detection in Dynamic Contrast Enhanced-Magnetic Resonance Imaging (DCE-MRI). Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems. 165:38-45. https://doi.org/10.1016/j.chemolab.2017.04.003S384516

Estudio de catalizadores heterogéneos y reutilizables para la fijación de dióxido de carbono con diaminas

Proyecto ConfidencialAguado Sarrió, E. (2012). Estudio de catalizadores heterogéneos y reutilizables para la fijación de dióxido de carbono con diaminas. http://hdl.handle.net/10251/28245.Archivo delegad

Modelado del proceso de difusión en próstata mediante análisis multivariante de imágenes

[EN] Feasibility of MCR on Diffusion Weighted-Magnetic Resonance Imaging is studied, in order to determine the physiological phenomena in the prostate. Quantitative detection images are provided for each of the revealed[ES] Se estudia la aplicabilidad de modelos MCR para analizar imágenes de difusión en RM, con el fin de determinar los fenómenos subyacentes en la próstata, y proporcionar imágenes de cuantificación y localización de las zonas asociadas a cada uno de los mismos; validando y proponiendo modificaciones a los modelos teóricos utilizados en medicinaAguado Sarrió, E. (2014). Modelado del proceso de difusión en próstata mediante análisis multivariante de imágenes. http://hdl.handle.net/10251/47606Archivo delegad