Formulation of poorly water-soluble drugs for per os administration using amorphous solid dispersions

The present doctoral dissertation focuses on the preparation and evaluation of amorphous solid dispersions (ASDs) for the oral administration of drugs exhibiting poor solubility in gastrointestinal fluids. The technique of ASDs emerges as a highly promising solution due to its advantages in enhancing drug solubility and dissolution rate. However, the physical stability of ASDs poses a significant challenge as the amorphous drug substance can undergo recrystallization during both the formulation process and the storage of these systems, as well as during their dissolution in gastrointestinal fluids. Consequently, to circumvent issues related to the physical stability of ASDs and, subsequently, their effectiveness, high quantities of the respective matrices/carriers are often employed. This approach leads to drug quantities that are insufficient to practically meet the required therapeutic dose. Consequently, in such cases, the formulation of orally administered drug products (e.g., tablets, capsules) with large weight or those necessitating multiple doses becomes necessary, culminating in problems associated with patient non-compliance with the treatment regimen. Therefore, as readily apparent, the utilization of a drug in high loading within ASDs (i.e., ≥ 50% w/w) represents a crucial and highly intriguing aspect. This is particularly true given that in the case of ASDs, the heterogeneity and the potential phase separation, especially when a high quantity of the active pharmaceutical ingredient is present, have been demonstrated to significantly impact both the quality and effectiveness of the final product. Among the various strategies explored for increasing the drug content in ASDs, the utilization of in situ thermal crosslinking of polymers could be regarded as especially promising. This method has been associated with the development of ASDs having exceptionally high drug loading (up to 95% w/w), while simultaneously exhibiting notable physical stability. Furthermore, this technique boasts additional advantages such as avoiding the use of crosslinking agents – which may lead to toxicity concerns in the case of chemical crosslinking – low cost, and ease of scalability from laboratory to industrial settings. The primary objective of this doctoral dissertation the development of high drug loading ASDs through in situ thermal crosslinking of poly(acrylic acid) (PAA) and poly(vinyl alcohol) (PVA), followed by an in-depth evaluation of their properties. The aim is to establish the foundation for this innovative category of ASDs. The API chosen for investigation is Indomethacin (IND), due to its low aqueous solubility, classifying it under Category II of the Biopharmaceutics Classification System. Additionally, it has been frequently studied as a model compound in conventional ASDs. In the initial stage of the research, ASDs containing 90% w/w of IND were prepared via a combination of the solvent evaporation method and in situ thermal crosslinking of PAA and PVA. The effect of crosslinking conditions (temperature and time), the physicochemical properties of the drug, and the PVA’s hydrolysis level on the physical stability of the ASDs were extensively studied. Furthermore, the impact of thermal crosslinking on the molecular mobility of the API within the crosslinked polymer networks was assessed, as molecular mobility significantly influences the stability of the amorphous state. Additionally, the study explored whether the parameters of the thermal process (temperature and heating time) and the PVA’s hydrolysis level influence the systems' morphology and the extent to which the hydrolysis degree of PVA determines the crosslinking density of the networks. Lastly, a theoretical evaluation, employing molecular dynamics simulations, was conducted to elucidate the mechanisms involved in the formation and stabilization of high drug loading ASDs. According to the results obtained, the physical state and stability of the crosslinked ASDs depend significantly on the thermal crosslinking conditions used and the PVA content. Furthermore, the evaluation of the morphology of IND HDL ASDs through scanning electron microscopy (SEM) revealed the degree of PVA dissolution and the crosslinking temperature as the key factors in the formation of porous or non-porous structures. In the subsequent phase of the doctoral research, the processes and mechanisms involved in the development of high drug loading ASDs through in situ thermal crosslinking of polymers were meticulously examined. Specifically, Attenuated Total Reflection- Fourier Transform Infrared Spectroscopy (ATR-FTIR) in combination with thermogravimetric analysis (TGA) was utilized to analyze the thermal processing of polymers (PAA and PVA) during the formation of high drug loading ASDs. Moreover, the viscosity of the systems was comprehensively studied across a wide temperature range, and molecular dynamics simulations were utilized to determine the mechanical properties of the systems. According to the results obtained, the temperature at which thermal processing occurs affects the crosslinking mechanism and the viscosity of the systems. In the final stage of the dissertation, an exhaustive investigation of the in vitro dissolution (under non sink conditions) of in situ thermally crosslinked IND ASDs was conducted. The effect of the thermal crosslinking conditions (temperature and heating time) and the hydrolysis degree PVA on the release of the API from the developed systems was assessed. Additionally, the extent to which the conditions during the in vitro studies impact the dissolution profile and behavior of the systems was scrutinized. Finally, the safety profile of these novel crosslinked systems was ascertained through cytotoxicity evaluation in a Caco-2 cell line, and their ex vivo intestinal permeability was examined. The crosslinked carriers exhibited good in vitro biocompatibility, while an increased ex vivo intestinal drug permeability was observed.Η παρούσα διδακτορική διατριβή εστιάζει στην παρασκευή και την αξιολόγηση άμορφων στερεών διασπορών (ΑΣΔ) για την από του στόματος (per os) χορήγηση φαρμάκων που εμφανίζουν χαμηλή διαλυτότητα στα γαστρεντερικά υγρά. Η τεχνική των ΑΣΔ αναδεικνύεται ως μία πολλά υποσχόμενη λύση, λόγω των πλεονεκτημάτων που παρουσιάζει, ως προς την αύξηση της διαλυτότητας και του ρυθμού διάλυσης των φαρμάκων. Παρ' όλα αυτά, η φυσική σταθερότητα των ΑΣΔ αποτελεί σημαντική πρόκληση, καθώς δύναται να σημειωθεί ανακρυστάλλωση της άμορφης φαρμακευτικής ουσίας τόσο κατά τη διαδικασία της παρασκευής και την αποθήκευση των συστημάτων αυτών, όσο και κατά τη διαλυτοποίηση τους στα γαστρεντερικά υγρά. Για το λόγο αυτό, άλλωστε, προκειμένου να αποφευχθούν προβλήματα που συνδέονται με τη φυσική σταθερότητα των ΑΣΔ, και κατά συνέπεια με τη μειωμένη αποτελεσματικότητά τους, συνήθως χρησιμοποιούνται υψηλές ποσότητες του εκάστοτε φορέα. Η συγκεκριμένη προσέγγιση οδηγεί σε ποσότητες φαρμάκου που είναι πολύ χαμηλές για να καλύψουν πρακτικά την απαιτούμενη θεραπευτική δόση. Κατά συνέπεια, σε αυτές τις περιπτώσεις απαιτείται συχνά η μορφοποίηση per os χορηγούμενων φαρμακομορφών (όπως δισκία, καψάκια κ.λπ.) τα οποία είτε έχουν μεγάλο βάρος ή χορηγούνται σε πολλαπλές δόσεις, γεγονός που οδηγεί σε προβλήματα που σχετίζονται με τη μη-συμμόρφωση των ασθενών στη θεραπεία. Επομένως, όπως γίνεται εύκολα αντιληπτό, η χρήση ενός φαρμάκου σε υψηλές περιεκτικότητες εντός των ΑΣΔ (δηλαδή ≥ 50% w/w) αποτελεί σημείο αιχμής και υψηλού ενδιαφέροντος, δεδομένου ότι στην περίπτωση των ΑΣΔ η ανομοιογένεια και η πιθανότητα διαχωρισμού των φάσεων όταν υπάρχει υψηλή ποσότητα της δραστικής ουσίας έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζουν τόσο την ποιότητα, όσο και την αποτελεσματικότητα του τελικού προϊόντος. Από τις μεθόδους αύξησης της περιεκτικότητας της φαρμακευτικής ουσίας στις ΑΣΔ που έχουν μελετηθεί, η χρήση της θερμικής διασταύρωσης πολυμερικών φορέων είναι μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση, δεδομένου ότι με τη συγκεκριμένη μέθοδο έχει αναφερθεί η ανάπτυξη ΑΣΔ με εξαιρετικά υψηλή περιεκτικότητα φαρμάκου (έως 95 % w/w), που παρουσιάζουν ταυτόχρονα υψηλή φυσική σταθερότητα. Σημαντικά επιπρόσθετα πλεονεκτήματα της τεχνικής αυτής είναι η αποφυγή χρήσης επιπρόσθετου διασταυρωτή, το καλύτερο προφίλ τοξικότητας, το χαμηλό κόστος παραγωγής και η εύκολη μεταφορά της από εργαστηριακό σε βιομηχανικό επίπεδο.Ως σκοπός, επομένως, της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η ανάπτυξη ΑΣΔ με υψηλή περιεκτικότητα σε φαρμακευτική ουσία μέσω της in situ θερμικής διασταύρωσης του πολύ(ακρυλικού οξέος) (poly(acrylic acid) PAA) και της πολυβινυλαλκοόλης (poly(vinyl alcohol)-PVA) και η εις βάθος αξιολόγηση των συστημάτων αυτών. Ως πρότυπη φαρμακευτική ουσία χρησιμοποιήθηκε η Ινδομεθακίνη (Indomethacin, IND) λόγω της χαμηλής υδατικής διαλυτότητας που παρουσιάζει (είναι BSC II φάρμακο), των ιδιαίτερων θερμοφυσικών χαρακτηριστικών της, καθώς και της συχνής χρήσης της ως πρότυπη ουσία στην παρασκευή συμβατικών ΑΣΔ που περιέχουν χαμηλή δόση φαρμάκου. Στο πρώτο στάδιο της διδακτορικής διατριβής ΑΣΔ IND με περιεκτικότητα φαρμακευτικής ουσίας 90 % w/w παρασκευάστηκαν μέσω ενός συνδυασμού της μεθόδου διάλυσης με εξάτμιση διαλύτη και της in situ θερμικής διασταύρωσης του PAA και του PVA, και μελετήθηκε διεξοδικά η επίδραση των συνθηκών διασταύρωσης (δηλαδή της θερμοκρασίας και του χρόνου), των φυσικοχημικών ιδιοτήτων του φαρμάκου και του επιπέδου υδρόλυσης της PVA στη φυσική σταθερότητα των ΑΣΔ. Επιπροσθέτως, εξετάσθηκε η επίδραση της θερμικής διασταύρωσης στη μοριακή κινητικότητα της δραστικής ουσίας εντός των διασταυρούμενων πολυμερικών δικτύων με χρήση της διηλεκτρικής φασματοσκοπίας ευρείας ζώνης (broad dielectric spectroscopy-BDS), δεδομένου ότι η μοριακή κινητικότητα του φαρμάκου είναι ένας από τους σημαντικότερους παράγοντες για την σταθεροποίηση της άμορφης κατάστασής του. Ακόμη, μελετήθηκε το αν οι παράμετροι της θερμικής επεξεργασίας (δηλαδή θερμοκρασία και ο χρόνος θέρμανσης) και ο βαθμός υδρόλυσης της PVA επηρεάζουν τη μορφολογία των συστημάτων, αλλά και το κατά πόσο ο βαθμός υδρόλυσης της PVA καθορίζει τη πυκνότητα διασταύρωσης των συστημάτων. Τέλος, επιχειρήθηκε μια θεωρητική αξιολόγηση, μέσω προσομοιώσεων μοριακής δυναμικής, των μηχανισμών που εμπλέκονται κατά το σχηματισμό και τη σταθεροποίηση των IND ΑΣΔ με υψηλή περιεκτικότητα φαρμακευτικής ουσίας. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα που ελήφθησαν, η φυσική κατάσταση των διασταυρούμενων ΑΣΔ και η φυσική σταθερότητα τους εξαρτώνται σε σημαντικό βαθμό από τις συνθήκες θερμικής διασταύρωσης που χρησιμοποιούνται και την περιεκτικότητα της PVA. Επιπλέον, η αξιολόγηση της μορφολογίας των IND HDL ΑΣΔ μέσω της ηλεκτρονικής μικροσκοπίας σάρωσης (SEM) ανέδειξε το βαθμό υδρόλυσης της PVA και τη θερμοκρασίας διασταύρωσης ως τους βασικότερους παράγοντες για το σχηματισμό πορώδους ή μη πορώδους δομής. Στο επόμενο στάδιο της διδακτορικής διατριβής, μελετήθηκαν λεπτομερώς οι διεργασίες και οι μηχανισμοί που εμπλέκονται στην παρασκευή των ΑΣΔ με υψηλή περιεκτικότητα φαρμακευτικής ουσίας μέσω της in situ θερμικής διασταύρωσης των πολυμερών, και κυρίως η επίδραση των συνθηκών της παραγωγικής διαδικασίας στον σχηματισμό των ΑΣΔ. Ειδικότερα, χρησιμοποιήθηκε η φασματοφωτομετρία υπερύθρου με αποσβένουσα ολική ανάκλαση (ATR-FTIR) σε συνδυασμό με τη θερμοσταθμική ανάλυση (TGA) για την μελέτη της θερμικής διασταύρωσης των πολυμερών (PAA και PVA) κατά τον σχηματισμό των IND ΑΣΔ με υψηλή περιεκτικότητα φαρμάκου. Επιπροσθέτως, διεξήχθη η μελέτη του ιξώδους των συστημάτων σε ένα ευρύ φάσμα θερμοκρασιών και χρησιμοποιήθηκαν οι προσομοιώσεις μοριακής δυναμικής για τον προσδιορισμό των μηχανικών ιδιοτήτων των συστημάτων. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα που ελήφθησαν, η θερμοκρασία στην οποία λαμβάνει χώρα η θερμική επεξεργασία επηρεάζει τον μηχανισμό της δημιουργίας σταυροδεσμών και το ιξώδες των συστημάτων. Στο τελευταίο στάδιο της διατριβής διερευνήθηκε διεξοδικά η in vitro διάλυση (σε υπερκορεσμένη κατάσταση) των in situ θερμικά διασταυρούμενων IND ΑΣΔ, καθώς και η επίδραση των συνθηκών της θερμικής διασταύρωσης (θερμοκρασία και ο χρόνος θέρμανσης) και ο βαθμός υδρόλυσης της PVA στην απελευθέρωση της δραστικής ουσίας από τα υπό μελέτη συστήματα. Οι συνθήκες διασταύρωσης και ο βαθμός υδρόλυσης της PVA έχουν σημαντική επίδραση Επιπλέον, μελετήθηκε μέχρι ποιο σημείο οι συνθήκες που επικρατούν κατά τη διάρκεια των in vitro μελετών επηρεάζουν το προφίλ και τη συμπεριφορά διάλυσης των συστημάτων. Τέλος, προσδιορίστηκε το προφίλ ασφάλειας αυτών των νέων διασταυρούμενων συστημάτων μέσω της αξιολόγησης της κυτταροτοξικότητάς τους σε κυτταρική σειρά Caco-2 που αποτελείται από ανθρώπινα κύτταρα εντερικού επιθηλίου, ενώ μελετήθηκε, επίσης, η ex-vivo εντερική διαπερατότητά τους μέσω της μεθόδου του μη ανεστραμμένου εντερικού σάκου. Οι διασταυρούμενοι φορείς παρουσίασαν καλή in vitro βιοσυμβατότητα, ενώ σημειώθηκε και αυξημένη ex vivo εντερική διαπερατότητα του φαρμάκου

Preparation and Evaluation of Amorphous Solid Dispersions for Enhancing Luteolin’s Solubility in Simulated Saliva

Luteolin (LUT), a bioactive flavonoid, possesses various pharmacological properties, including antioxidant, antimicrobial, anti-allergic, cardio-protective, and anti-cancer activity. Among them, LUT’s administration for the treatment of periodontal disease is very promising. However, its low water solubility magnifies the challenge of formulating LUT into an effective dosage form. In this vein, the aim of the present study examines the preparation of amorphous solid dispersions (ASD) for the solubility improvement of LUT in saliva. At first, the physicochemical properties of the active pharmaceutical ingredient (API) were studied before the selection of the most suitable ASD matrix/carrier. For this reason, six commonly used polymeric ASD matrix/carriers (namely, povidone, PVP; copovidone, coPVP; hydroxypropyl cellulose, HPC-SL; hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, HPMC-AS; Eudragit® RS, Eud-RS; and Soluplus®, SOL) were screened via the film casting method, as to whether they could suspend the drug’s recrystallization. The most promising matrix/carriers were then evaluated, based on their ability to inhibit LUT’s precipitation after its solubilization, via the solvent shift method. Based on both screening methods, it was determined that PVP was the most promising matrix/carrier for the preparation of LUT’s ASDs. Hence, in a further step, after the successful testing of components’ miscibility, LUT-PVP ASDs were prepared via the solvent evaporation method. These systems (examined via powder X-ray diffractometry, pXRD) showed full API amorphization immediately after preparation and excellent physical stability (since they were stable after 3 months of storage). The study of LUT-PVP ASD’s ATR-FTIR (Attenuated Total Reflectance-Fourier Transform Infrared) spectra demonstrated strong H-bonds between the molecules of the drug and the matrix/carrier, while molecular dynamics (MD) simulations were able to shed light on these drug–matrix/carrier interactions, at a molecular level. Finally, in vitro dissolution studies in simulated saliva proved that the prepared ASDs were able to significantly enhance LUT’s dissolution profile. Hence, according to findings of the present work, the preparation of LUT-ASDs utilizing PVP as the polymeric matrix/carrier is regarded as a highly promising technique for the improvement of API’s solubility in the oral cavity

A Review on the Role of Pilocarpine on the Management of Xerostomia and the Importance of the Topical Administration Systems Development

Xerostomia is linked to an increased risk of dental caries, oral fungal infections, and speaking/swallowing difficulties, factors that may significantly degrade patients’ life, socially- or emotionally-wise. Consequently, there is an increasing interest in developing management approaches for confronting this oral condition, at which pilocarpine, a parasympathomimetic agent, plays a vital role. Although the therapeutic effects of orally administrated pilocarpine on the salivary gland flow and the symptoms of xerostomia have been proved by numerous studies, the systemic administration of this drug is affiliated with various adverse effects. Some of the typical adverse effects include sweating, nausea, vomiting, diarrhea, rhinitis, dizziness and increased urinary frequency. In this vein, new strategies to develop novel and effective dosage forms for topical (i.e., in the oral cavity) pilocarpine administration, in order for the salivary flow to be enhanced with minimal systemic manifestations, have emerged. Therefore, the purpose of the current review is to survey the literature concerning the performance of topical pilocarpine delivery systems. According to the findings, the topical delivery of pilocarpine can be regarded as the equivalent to systemic delivery of the drug, efficacy-wise, but with improved patient tolerance and less adverse effects

A Review on Xerostomia and Its Various Management Strategies: The Role of Advanced Polymeric Materials in the Treatment Approaches

The medical term xerostomia refers to the subjective sensation of oral dryness. The etiology seems to be multifactorial with the most frequently reported causes being the use of xerostomic medications, neck and head radiation, and systematic diseases (such as Sjögren’s syndrome). Xerostomia is associated with an increased incidence of dental caries, oral fungal infections, and difficulties in speaking and chewing/swallowing, which ultimately affect the oral health-related quality of life. The development of successful management schemes is regarded as a highly challenging project due to the complexity of saliva. This is why, in spite of the fact that there are therapeutic options aiming to improve salivary function, most management approaches are alleviation-oriented. In any case, polymers are an integral part of the various formulations used in every current treatment approach, especially in the saliva substitutes, due to their function as thickening and lubricating agents or, in the case of mucoadhesive polymers, their ability to prolong the treatment effect. In this context, the present review aims to scrutinize the literature and presents an overview of the role of various polymers (or copolymers) on either already commercially available formulations or novel drug delivery systems currently under research and development

The Role of Cone Beam Computed Tomography in Periodontology: From 3D Models of Periodontal Defects to 3D-Printed Scaffolds

The treatment of osseous defects around teeth is a fundamental concern within the field of periodontology. Over the years, the method of grafting has been employed to treat bone defects, underscoring the necessity for custom-designed scaffolds that precisely match the anatomical intricacies of the bone cavity to be filled, preventing the formation of gaps that could allow the regeneration of soft tissues. In order to create such a patient-specific scaffold (bone graft), it is imperative to have a highly detailed 3D representation of the bone defect, so that the resulting scaffold aligns with the ideal anatomical characteristics of the bone defect. In this context, this article implements a workflow for designing 3D models out of patient-specific tissue defects, fabricated as scaffolds with 3D-printing technology and bioabsorbable materials, for the personalized treatment of periodontitis. The workflow is based on 3D modeling of the hard tissues around the periodontal defect (alveolar bone and teeth), scanned from patients with periodontitis. Specifically, cone beam computed tomography (CBCT) data were acquired from patients and were used for the reconstruction of the 3D model of the periodontal defect. The final step encompasses the 3D printing of these scaffolds, employing Fused Deposition Modeling (FDM) technology and 3D-bioprinting, with the aim of verifying the design accuracy of the developed methodοlogy. Unlike most existing 3D-printed scaffolds reported in the literature, which are either pre-designed or have a standard structure, this method leads to the creation of highly detailed patient-specific grafts. Greater accuracy and resolution in the macroarchitecture of the scaffolds were achieved during FDM printing compared to bioprinting, with the standard FDM printing profile identified as more suitable in terms of both time and precision. It is easy to follow and has been successfully employed to create 3D models of periodontal defects and 3D-printed scaffolds for three cases of patients, proving its applicability and efficiency in designing and fabricating personalized 3D-printed bone grafts using CBCT data