Antimicrobial activity and mode of action of bacteriocin AS-48 against Mycobacterium tuberculosis

La creciente incidencia de cepas multirresistentes de Mycobacteriumtuberculosis y los pocos medicamentos disponibles para su tratamiento estánpromoviendo el desarrollo de nuevos medicamentos que tratan de resolver estosproblemas. Siguiendo esta idea, este trabajo ha explorado el péptido antibacterianoAS-48, producido por Enterococcus faecalis, cuya diana es la membrana bacterianay, además, es activo contra varias bacterias grampositivas. Se ha demostrado queAS-48 tiene una acción bactericida contra M. tuberculosis, incluyendo H37Rv yotras cepas clínicas y de referencia, también contra algunas especiesmicobacterianas clínicas no tuberculosas. Cabe destacar el efecto sinérgico de lacombinación de AS-48 con lisozima o etambutol (comúnmente utilizado en eltratamiento de la tuberculosis), dos compuestos que aumentan la acciónantimicrobiana de AS-48. En estas condiciones, AS-48 mata a M. tuberculosis a unadosis más baja y muestra una CIM (Concentración Inhibitoria Mínima) cercana aalgunos de los agentes anti-TB de primera línea.Además, se ha ensayado la citotoxicidad de AS-48 contra las líneas celularesde macrófagos THP-1, MHS y J774, y se ha encontrado que a concentracionescercanas a la CIM de AS-48 no se pudo detectar ningún efecto citotóxico. Laactividad de AS-48 para inhibir el crecimiento de M. tuberculosis también seobservó dentro de los macrófagos infectados; en este modelo, también se observósinergia para las combinaciones de AS-48 y etambutol.Se ha explorado el mecanismo de acción de la bacteriocina AS-48 contra M.tuberculosis que muestra que AS-48 está afectando la membrana, que es una de lasdianas menos estudiadas, y que reduciría la aparición de nuevas cepas resistentes.Además, algunos mecanismos relacionados con la aparición de cepas persistentesparecen estar alterados después de tratar M. tuberculosis con AS-48. Se ha realizadoun análisis transcriptómico para comprender mejor el modo de acción AS-48.Curiosamente, se ha demostrado que AS-48 también tiene como diana lamovilidad del ADN, probablemente afectando a otros procesos moleculares. Porlo tanto, podemos considerar que AS-48 es un fármaco multidiana, y como tal, suuso reduciría las probabilidades de desarrollar cepas mutantes resistentes.Se han realizado estudios de toxicidad in vivo que muestran que la cepaBALB/c es menos sensible a AS-48 que C57B/6. Los ensayos de toxicidadsubcrónica muestran que los ratones se mantienen saludables en tratamientos dediez días con dosis de 2-1 mg/Kg de peso corporal de AS-48.Sin embargo, en el ensayo de eficacia, AS-48 no muestra la actividadantituberculosis observada en los ensayos in vitro; incluso junto con etambutol, nodemostró reducir la carga bacteriana en ratones infectados con M. tuberculosis.En resumen, este trabajo revela algunos aspectos positivos de AS-48(actividad antimicrobiana, baja toxicidad, sinergismo con etambutol) pero tambiénotros aspectos que tienen que mejorarse (ausencia de actividad in vivo o más bienalta toxicidad). Así más trabajos y refinamientos son necesarios para poderpresentar a AS-48 como un candidato terapéutico contra tuberculosis.<br /