Rational design of protein kinase inhibitors

Modern methodological approaches to rational design of low molecular weight compounds with specific activity in relation to predetermined biomolecular targets are considered by example of development of high effective protein kinase inhibitors. The application of new computational methods that allow to significantly improve the quality of computational experiments (in, particular, accuracy of low molecular weight compounds activity prediction) without increase of computational and time costs are highlighted. The effectiveness of strategy of rational design is demonstrated by examples of several own investigations devoted to development of new inhibitors that are high effective and selective towards protein kinases CK2, FGFR1 and ASK1.Сучасні методологічні підходи до раціонального дизайну низькомолекулярних сполук, що характеризуються специфічною активністю щодо заданих біомолекулярних мішеней, розглянуто на прикладі розробки високоефективних інгібіторів протеїнкіназ. Висвітлено нові обчислювальні методи, застосування яких дає змогу суттєво покращити якість комп’ютерних експериментів (зокрема, точність передбачення активності низькомолекулярних сполук) без збільшення розрахункових потужностей та витрати часу. Ефективність стратегії раціонального дизайну підтверджено низкою власних досліджень з розробки нових інгібіторів протеїнкіназ СК2, FGFR1 і ASK1.Современные методологические подходы к рациональному дизайну низкомолекулярных соединений, характеризующихся специфической активностью по отношению к заданным биомолекулярным мишеням, рассмотрены на примере разработки высокоэффективных ингибиторов протеинкиназ. Освещены новые вычислительные методы, применение которых дает возможность значительно улучшить качество компьютерных экспериментнов (в частности, точность предсказания активности низкомолекулярных соединений) без увеличения расчетных мощностей и затрат времени. Эффективность стратегии рационального дизайна подтверждена рядом собственных исследований по созданию новых ингибиторов протеинкиназ СК2, FGFR1 и ASK1

Three-Dimensional Reconstruction of a Full-Size GABAB Receptor

The three-dimensional (3D) pattern of a full-size GABAB receptor has been reconstructed using computer techniques. To simulate a real microenvironment for the GABAB receptor, the latter was embedded in the bilipidic membrane with the corresponding salt-water environment. Since homology modeling of the GABAB receptor is among the computational methods allowing one to predict 3D coordinates when experimental data are not available, we reconstructed the structure of a full-size GABAB receptor by stepwise homology modeling of individual subunit parts. The stability of receptor subunits was evaluated by calculating the molecular dynamics. It has been found that C-terminal domains of the intracellular receptor show a tendency toward compaction, and coiled-coil areas form a structure almost identical to that specified by crystallization of these fragments. The structure obtained can be applied for further examination of the structural mechanisms of GABAB receptor interaction with GABA agonists and antagonists. It is quite evident that molecular dynamics computations might be a valuable tool in probing details of the receptor function.Проведена реконструкція просторової структури повнорозмірного ГАМКВ-рецептора. Для імітації реального мікросередовища ГАМКВ-рецептор був вбудований у біліпідну мембрану з відповідним водно-сольовим мікрооточенням. Оскільки гомологічне моделювання ГАМКВ-рецептора є важливим обчислювальним методом прогнозування просторових координат, коли експериментальні дані щодо структури не є доступними, ми реконструювали структуру повнорозмірного ГАМКВ-рецептора з використанням ступінчастого гомологічного моделювання окремих частин субодиниць. Стабільність субодиниць рецептора оцінювали, розраховуючи молекулярну динаміку. Було показано, що субодиниця модельованого ГАМКВ-рецептора складається з позаклітинного, трансмембранного і внутрішньоклітинного доменів. Встановлено, що внутрішньоклітинні С-термінальні домени рецептора мають тенденцію до компактизації, а надспіралізовані ділянки утворюють структуру, майже ідентичну до тої, що зумовлена кристалізацією цих фрагментів. Проведена реконструкція просторової структури повнорозмірного рецептора ГАМКВ є адекватною і такою, що може бути корисною для подальшого дослідження структурних механізмів взаємодії даного рецептора з агоністами і антагоністами ГАМК. Моделювання молекулярної динаміки може бути важливим інструментом вивчення деталей структури і динаміки рецептора