Рецепторный механизм инфаркт-лимитирующего эффекта адаптации к нормобарической гипоксии

The aim of the study was to investigate the involvement of bradykinin, cannabinoid and vanilloid (TRPV1 channel) receptors in the implementation of the infarct-limiting effect of chronic normobaric hypoxia (CNH).Materials and methods. The study was performed on male Wistar rats (n = 117) weighing 250–300 g. Adaptation to CNH was modeled for 21 days at 12% pO2, 0.3% pCO2 and normal atmospheric pressure. A day after adaptation of rats to CNH coronary artery occlusion (45 min) and reperfusion (2 h) was performed. In the study the following compounds were used: selective cannabinoid CB1 receptor antagonist rimonabant (1 mg/kg), selective cannabinoid CB2 receptor antagonist AM630 (2.5 mg/kg), selective bradykinin B2 receptor antagonist HOE140 (50 μg/kg), and vanilloid receptor (TRPV1 channel) antagonist capsazepine (3 mg/kg). All antagonists were administered 15 min before coronary artery occlusion.Results. Adaptation to normobaric hypoxia promoted the formation of the pronounced infarct-limiting effect.The blockade of B2 receptor eliminated the infarct-limiting effect of CNH. Blockade of cannabinoid or vanilloidreceptors did not affect the infarct-limiting effect of CNH.Conclusion. The infarct-limiting effect of CNH depends on the activation of B2 receptor, and the adaptive increase in cardiac tolerance to ischemia/reperfusion does not depend on cannabinoid or vanilloid receptors.Цель исследования – изучение участия брадикининовых, каннабиноидных и ваниллоидных рецепторов (TRPV1-каналов) в реализации инфаркт-лимитирующего эффекта хронической нормобарической гипоксии.Материалы и методы. Исследование было выполнено на самцах крыс Вистар (n = 117) массой 250–300 г. Адаптацию к гипоксии (ННГ) моделировали в течение 21 сут при 12% pO2, 0,3% pCO2 и нормальном атмосферном давлении. Через 1 сут после адаптации у крыс воспроизводили коронароокклюзию (45 мин) и реперфузию (2 ч). В исследовании использовали следующие препараты: селективный антагонист каннабиноидных СВ1-рецепторов римонабант (1 мг/кг), селективный антагонист каннабиноидных СВ2-рецепторов AM630 (2,5 мг/кг), селективный антагонист брадикининовых B2-рецепторов HOE140 (50 мкг/кг), антагонист ванилоидных рецепторов (TRPV1-каналов) капсазепин (3 мг/кг). Все антагонисты вводили за 15 мин до коронароокклюзии.Результаты. Адаптация к нормобарической гипоксии приводила к формированию  выраженного инфарктлимитирующего эффекта. Блокада B2-рецепторов устраняла  инфаркт-лимитирующий эффект ННГ. Блокада каннабиноидных или ваниллоидных  рецепторов не влияла на инфаркт-лимитирующее действие ННГ. Заключение. Инфаркт-лимитирующий эффект ННГ зависит от активации B2-рецепторов, а адаптационное повышение толерантности сердца к ишемии и реперфузии не зависит от каннабиноидных или ваниллоидных рецепторов

The infarct-limiting efficacy of deltorphin-II in old rats with diet-induced metabolic syndrome

Background. The discovery of new pharmacological agents for myocardial protection during reperfusion injury is an urgent goal of modern physiology and pharmacology.The aim of the study. To identify the potential for protecting the myocardium from reperfusion injury by administering the delta-2 opioid receptor agonist deltorphin-II prior to reperfusion in old rats with diet-induced metabolic syndrome.Materials and methods. The study was performed on Wistar rats aged 60 days (young rats) and 450 days (old rats) before the onset of a study. Metabolic syndrome (MetS) was modeled for 84 days with a high-carbohydrate high-fat diet (16 % protein, 21 % fat, 46 % carbohydrate) with the replacement of drinking water with 20 % fructose solution. Myocardial infarction was performed by 45-min coronary occlusion followed by 120-min reperfusion; the size of the area of the necrotic myocardium was determined relative to the size of the hypoperfusion zone. The delta-2 opioid receptor agonist deltorphin-II was administered once intravenously 5 minutes before the end of ischemia.Results. It was found that coronary occlusion and subsequent reperfusion both in groups of young and old rats led to the formation of myocardial infarction (necrosis), the size of which was 45 % of the size of the risk zone. Administration of deltorphin-II in old rats led to a limitation of infarct size to 30 % of the size of the risk zone, i. e. 1.7-fold. The use of deltorphin-II in old rats with MetS contributed to a decrease in infarct size to 27 % of the size of the risk zone (1.5 times). The obtained results demonstrate the cardioprotective efficacy of the delta-2 opioid receptor agonist deltorphin-II in aging and metabolic syndrome in rats.Conclusions. These data may serve as a basis for conducting preclinical studies of deltorphin-II as a drug for treatment of acute myocardial infarction

Влияние донации оксида азота на выраженность митохондриальной дисфункции почечной ткани при моделировании искусственного кровообращения: экспериментальное исследование

АКТУАЛЬНОСТЬ: Одним из наиболее частых осложнений при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением (ИК) является острое почечное повреждение. Ряд исследований показал, что донация экзогенного оксида азота (NO) уменьшает частоту острого почечного повреждения. Однако субклеточные механизмы реализации нефропротективных свойств NO остаются неизвестными. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Изучить безопасность технологии плазмохимического синтеза оксида азота и оценить влияние доставки полученного оксида азота на митохондриальное повреждение почечной ткани при моделировании искусственного кровообращения. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ: В эксперимент включили 12 баранов алтайской породы. Животные были разделены на 2 группы: 6 животным моделировали ИК; 6 животным моделировали ИК с доставкой NO. Митохондриальное повреждение оценивалось по кальций-связывающей способности и по трансмембранному потенциалу митохондрий через 1 ч после отлучения от аппарата ИК. Безопасность метода доставки NO по предложенной методике оценивали по концентрации диоксида азота на вдохе, уровню метгемоглобина. Эффективность доставки NO по предложенной методике оценивали по уровню стабильных метаболитов NO: эндогенного нитрита, нитрата, общей концентрации метаболитов NO. РЕЗУЛЬТАТЫ: В группе животных, которым проводили доставку NO, статистически значимо выше средний уровень трансмембранного потенциала митохондрий (171,66 ± 20,41 vs 126,66 ± 18,61; p = 0,00256) и кальций-связывающей способности митохондрий (1466,66 ± 216,02 vs 866,66 ± 216,02; p = 0,000712) почечной паренхимы. Содержание метгемоглобина выше рекомендованных в клинической практике пороговых значений не было зарегистрировано в группе ИК+NO. Показатели общей концентрации метаболитов NO и нитратов статистически значимо выше в группе ИК+NO по сравнению с группой ИК, р = 0,00006; р = 0,0035 соответственно. ВЫВОДЫ: Плазмохимический синтез оксида азота является безопасной технологией, а применение полученного оксида азота на фоне искусственного кровообращения приводит к снижению выраженности митохондриальной дисфункции в паренхиме почек

The role of reactive oxygen species and redoxsensitive protein kinases in the infarction-limiting effect of opioid peptide deltorphin II in cardiac reperfusion in rats

Background. Mortality from acute myocardial infarction with ST-segment elevation in cardiac hospitals ranges from 4.5 to 7 %, and these data has not decreased in recent years. The most common cause of death in patients is cardiogenic shock, the likelihood of which directly depends on infarct size. It is quite clear that there is an urgent need to create drugs to limit the size of infarction and prevent the occurrence of cardiogenic shock.The aim. To evaluate the role of reactive oxygen species and redox-sensitive protein kinases in the infarction-limiting effect of opioid peptide deltorphin II in cardiac reperfusion in rats.Materials and methods. Coronary occlusion (45 min) and reperfusion (120 min) were performed in rats anesthetized with α-chloralose. The selective δ2-opioid receptor agonist deltorphin II, a hydroxyl radical scavenger 2-mercaptoprpionyl glycine (2-MPG), a superoxide radical scavenger tempol, the protein kinase Cδ (PKCδ) inhibitor rottlerin, the PI3-kinase inhibitor wortmannin, the inhibitor of ERK1/2 kinase PD98059 were injected before of reperfusion of the heart.Results. Deltorphin II contributed to a two-fold decrease in infarction size. Injection of 2-MPG, tempol, rottlerin, wortmannin, PD98059 alone had no effect on infarction size in rats. 2-MPG and tempol did not affect the infarction-reducing effect of deltorphin II. Rottlerin, wortmannin, and PD98059 eliminated the cardioprotective effect of deltorphin II.Conclusion. The infarction-reducing effect of deltorphin II does not depend on the production of superoxide radical and hydroxyl radical. Superoxide radical and hydroxyl radical do not play a significant role in reperfusion injury of the heart after coronary occlusion (45 min). PKCδ, PI3-kinase, and ERK1/2 kinase are involved in the infarction-limiting effect of deltorphin II in myocardial reperfusion

Роль вегетативной нервной системы в стресс-индуцированном повреждении сердца

 Aim. To identify the role of the autonomic nervous system in stress cardiomyopathy in an experimental model of Takotsubo syndrome.Materials and methods. The study was carried out on 120 female Wistar rats. Stress modeling was performed by immobilizing animals on the back for 24 hours. Intact rats were used as controls. The rats were decapitated after termination of immobilization under general anesthesia with ether. Stress cardiomyopathy (SCM) was quantified by accumulation of 99mTc pyrophosphate radiopharmaceutical (99mTc PP) in the myocardium. The pharmacological agents used included the ganglionic blocker hexamethonium, administered five times at a dose of 20 mg / kg; guanethidine (50 mg / kg) administered subcutaneously once a day for three days, the last injection was performed 24 hours before immobilization; the muscarinic receptor antagonist atropine methyl nitrate (1 mg / kg); the α1-AR (adrenergic receptor) antagonist prazosin (2 mg / kg); the α2-AR antagonist yohimbine, administered at a dose of 2 mg / kg; the β1-AR antagonist nebivolol (1.2 mg / kg); the β2-AR antagonist ICI 118,551 (0.3 mg / kg); and the β3-AR antagonist L-748337 (0.1 mg / kg).Results. Three-day administration of guanethidine caused a decrease in the degree of 99mTc-PP accumulation in the heart by 35.9%. Hexamethonium did not affect the degree of SCM. The blockade of the muscarinic receptor caused an increase in accumulation of 99mTc-PP by 26.5%. Inhibition of α1-AR did not affect SCM. The blockade of α2-AR caused a 2.2-fold increase in the accumulation compared with stress control. The blockade of β1-AR reduced 99mTc-PP accumulation by 2.5 times. The blockade of β2-AR by ICI 118,551 increased the degree of 99mTcPP accumulation by 34.6%. Inhibition of β3-AR had no effect on SCM.Conclusion. The adrenergic system and β1-adrenergic receptor play an important role in the development of SCM. The parasympathetic nervous system ensures resistance of the heart to stress.Цель. Оценка роли вегетативной нервной системы в стресс-индуцированном повреждении сердца в экспериментальной модели синдрома такотсубо.Материалы и методы. Исследование выполнено на 120 самках крыс линии Вистар. Каждая группа животных состояла из 12 особей. Моделирование стресса осуществляли с помощью иммобилизации животных на спине в течение 24 ч. В качестве контроля использовали интактных особей. Крыс декапитировали после прекращения иммобилизации под общим эфирным наркозом. Количественную оценку стресс-индуцированного повреждения сердца (СИПС) осуществляли по аккумуляции радиофармпрепарата 99mTc-пирофосфата (99mTc-ПФ) в миокарде. Фармакологические агенты вводили внутрибрюшинно: ганглиоблокатор гексаметоний вводили пятикратно в дозе 20 мг/кг; гуанетидин (50 мг/кг) – подкожно 1 раз/сут в течение 3 сут, последнюю инъекцию делали за 24 ч до иммобилизации. Остальные препараты (антагонист М-холинорецепторов атропина метилнитрат (1 мг/кг); антагонист α1-адренорецепторов (АР) празозин (2 мг/кг); антагонист α2-АР йохимбин (2 мг/кг); антагонист β1-АР небиволол (1,2 мг/кг); антагонист β2-АР ICI 118,551 (0,3 мг/кг); антагонист β3-АР L-748337 (0,1 мг/кг)) вводили 2 раза/сут с интервалом 12 ч.Результаты. Трехдневное введение гуанетидина вызвало уменьшение степени аккумуляции 99mTc-ПФ в сердце на 35,9%. Гексаметоний не оказал влияние на степень СИПС. Блокада М-холинорецепторов вызвала усиление аккумуляции 99mTc-ПФ на 26,5%. Ингибирование α1-АР не оказало влияния на СИПС. Блокада α2-АР вызывала усиление аккумуляции в 2,2 раза по сравнению со стресс-контролем. Блокада β1-АР снизила степень аккумуляции 99mTc-ПФ в 2,5 раза. Блокада β2 АР ICI 118,551 увеличила степень аккумуляции 99mTc-ПФ на 34,6%. Ингибирование β3-АР не оказало эффекта на СИПС.Заключение. Симпатоадреналовая система и, в частности, β1-адренорецепторы играют важную роль в развитии СИПС. Парасимпатическая нервная система обеспечивает устойчивость сердца к стрессу

The role of no synthase, MPT pore, and protein kinase a in the cardioprotective effect of the opioid receptor agonist deltorphin II

In male Wistar rats, coronary occlusion (45 min) and reperfusion (120 min) were modeled. Selective δ2-opioid receptor agonist (deltorphin II, 0.12 mg/kg) was administered intravenously 5 min before reperfusion; NO synthase inhibitor (L-NAME, 10 mg/kg), MPT pore blocker (atractyloside, 5 mg/kg), and protein kinase A inhibitor (H-89, 10 μg/kg) were administered intravenously 10 min before reperfusion. Deltorphin II administered before reperfusion led to a 2-fold decrease in the infarct size. The infarct-limiting effect of deltorphin II was associated with blockade of MPT pore. Protein kinase A and NO synthase were not involved in the cardioprotective effect of deltorphin II.Fil: Mukhomedzyanov, A. V.. Russian Academy Of Sciences. Tomsk National Research Medical Center. Cardiology Research Institute; RusiaFil: Popov, S. V.. Russian Academy Of Sciences. Tomsk National Research Medical Center. Cardiology Research Institute; RusiaFil: Maslov, L. N.. Russian Academy Of Sciences. Tomsk National Research Medical Center. Cardiology Research Institute; RusiaFil: Azev, V. N.. Russian Academy Of Sciences. Shemyakin-ovchinnikov Institute Of Bioorganic Chemistry; RusiaFil: Diez, Emiliano Raúl. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; Argentin

Role of PI3K, ERK1/2, and JAK2 kinases in the cardioprotective effect of deltorphin II during cardiac reperfusion

The signaling mechanism of the cardioprotective effect of deltorphin II was studied in models of coronary occlusion (45 min) and reperfusion (120 min) in male Wistar rats. We used the selective δ2-opioid receptor agonist deltorphin II (0.12 mg/kg), which was administered intravenously 5 min before reperfusion, the PI3K inhibitor wortmannin (0.025 mg/kg), the ERK1/2 blocker PD-098059 (0.5 mg/kg), the inhibitor JAK2 AG490 (3 mg/kg). All kinase blockers were administered 10 min before reperfusion. The infarct-limiting effect of deltorphin II is associated with the activation of PI3K and ERK1/2 and does not depend on JAK2.Fil: Mukhomedzyanov, A. V.. Russian Academy Of Sciences; RusiaFil: Popov, S. V.. Russian Academy Of Sciences; RusiaFil: Maslov, L. N.. Russian Academy Of Sciences; RusiaFil: Diez, Emiliano Raúl. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mendoza. Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo; ArgentinaFil: Azev, V. N.. Russian Academy Of Sciences; Rusi

The Signaling Mechanism of Remote Postconditioning of the Heart: Prospects of the Use of Remote Postconditioning for the Treatment of Acute Myocardial Infarction

Acute myocardial infarction (AMI) remains the leading cause of mortality in the world, highlighting an urgent need for the development of novel, more effective approaches for the treatment of AMI. Remote postconditioning (RPost) of the heart could be a useful approach. It was demonstrated that RPost triggers infarct size reduction, improves contractile function of the heart in reperfusion, mitigates apoptosis, and stimulates autophagy in animals with coronary artery occlusion and reperfusion. Endogenous opioid peptides and adenosine could be involved in RPost. It was found that kinases and NO-synthase participate in RPost. KATP channels, MPT pore, and STAT3 could be hypothetical end-effectors of RPost. Metabolic syndrome and old age abolish the cardioprotective effect of RPost in rats. The data on the efficacy of RPost in clinical practice are inconsistent. These data are discussed in the review