Synthesis and study of the properties of derivatives 4-phenyl-5-(1H-pyrrol-2-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-thiols

The successful use of drugs, derivatives of 1,2,4-triazole, creates the conditionsfor the production and investigation of properties of new derivatives of this heterocyclic system. The aim of this work was synthesis and study of physical and chemical properties of new derivatives of 1,2,4-triazole-3-thiol containing synthon of pyrrole. The object of the study was a 4-phenyl-5-(pyrrol-2-yl)-1,2,4-triazole-3-ylthio-R-carbothioamides. To achieve this goal it was necessary to solve following tasks: to conduct the selection of the optimum base structure to determine the most efficient way of chemical modification of the precursor of targeted synthesis, to carry out selection of necessary methods of synthesis, to investigate the physico-chemical properties and to set the structure of the obtained compounds. The synthesis of target products of the reaction was carried out using as starting material pyrrole, which with using the form non-catalytic form of reaction of the Fridel-Crafts was transformed into 2,2,2-trichloro-1-(pyrrol-2-yl), ethanol. The resulting material in the result of reaction of hydrazinolysis was converted into the pyrrol-2-carbohydrazide. The obtained intermediate product was used in the reaction of nucleophilic joining of phenylisothiocyanate with subsequent intramolecular alkaline heterocyclization. Synthesized thiol was used in the reaction of alkylation. The structure of the obtained substances are confirmed by using elemental analysis, 1H-NMR-spectroscopy, and their individuality – chromatographic methods of analysis. The resulting substances are an interesting object for further studies, especially biological activity

Синтез і дослідження фізико-хімічних властивостей солей 2-(5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-метил-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти

At this stage of modern science development scientists get a lot of questions in the field of medicine and pharmacy. The study and search of new ways for synthesis of high-performance and low-toxic substances is one of the most important questions among them. Special attention is paid to 1,2,4-triazole and xanthine. On their basis some medical drugs have been previously made and are widely used in nowadays medicine.The aim of this work was the synthesis of salts of 2-(5-((theophylline-7'-yl)methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-ylthio)acetic acid and the study of their properties.Methods and results. Theophylline has been selected as starting material. Through a number of stages 7'-((3-thio-4-methyl-4H-1,2,4-triazole-5-yl)methyl)theophylline has been obtained.Salts with organic and inorganic bases have been obtained by the neutralization reaction in aqueous medium. The structure of the compounds has been confirmed with elemental analysis on Elemental Vario EL cube (Elementar Analysensysteme, Germany), IR spectra (4000–400 cm-1) have been taken off the module ALPHA-T of Bruker ALPHA FT-IR spectrometer (Bruker optics, Germany). Gear Liquid Chromatography System with Mass spectrometric detector (Agilent Technologies, USA): Agilent 1260 Infinity HPLC System; single quadrupole mass spectrometer Agilent 6120 with electrospray ionization (ESI); Open LAB CDS Software. The formation of salts has been confirmed by the signals corresponding to protonated amines.Conclusions. The optimal conditions of obtaining salts of 2-(5-((theophylline-7'-yl)methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-ylthio)acetic acid with inorganic and organic bases have been determined. Corresponding carboxylic acid has been obtained by interaction of the resulting thiol with monochloroacetic acid in aqueous solution with double quantity of alkali and subsequent neutralization by hydrochloric acid.It has been confirmed that the greatest outputs of the reaction products were observed while using water as the solvent and its further replacement of propan-1-ol or acetone.  The general physical-chemical properties of the obtained compounds have been studied and a preliminary study of biological activity has been done.Сегодня перед учёными возникает много вопросов в сфере медицины и фармации, и одним из важнейших среди них является исследование и поиск новых путей синтеза высокоэффективных и малотоксичных веществ. Особый интерес вызывают производные 1,2,4-триазола и ксантина. На их основе создано значительное количество лекарственных препаратов, которые широко применяются в современной медицинской практике.Цель работы – синтез и исследование свойств солей 2-(5-((теофиллин-7'-ил)метил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетатной кислоты.Методы и результаты. В качестве исходного вещества выбран теофиллин, на основе которого через ряд последовательных стадий был получен 7'-((3-тио-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-5-ил)метил)теофиллин. Реакцией нейтрализации получены соли с органическими и неорганическими основаниями в водной среде. Исследованы общие физические и химические свойства полученных соединений. Строение веществ подтверждено с помощью элементного анализа на приборе ElementarVario L cube (CHNS), ИК-спектрофотометрии (4000–400 см-1): ИК спектры были сняты на модуле ALPHA T спектрометра Bruker ALPHA FT-IR. 1H ЯМР спектры соединений записаны с помощью спектрометра «Mercury 400» (растворитель – ДМСО-d6, внутренний стандарт – тетраметилсилан). Хромато-масс-спектральные исследования проводили на приборе Agilent 1100 Series LC/MSD System, способ ионизации – химическая ионизация при атмосферном давлении (APCI). Образование солей подтверждено сигналами соответствующих протонированных аминов.Выводы. Установлены оптимальные условия получения солей 2-(5-((теофиллин-7'-ил)метил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетатной кислоты с неорганическими и органическими основаниями. Взаимодействием полученного тиола с кислотой монохлорацетатной в водном растворе удвоенного количества щёлочи с последующей нейтрализацией кислотой соляной получена соответствующая карбоновая кислота. Подтверждено, что наибольшие выходы солей как продуктов реакции наблюдались при использовании воды в качестве растворителя с последующей её заменой на пропан-1-ол или ацетон.Исследованы общие физические и химические свойства полученных соединений и предварительное исследование биологической активности.Сьогодні перед науковцями постає багато питань у сфері медицини та фармації, одним із найважливіших серед них є дослідження та пошук нових шляхів синтезу високоефективних і малотоксичних речовин. Особливу зацікавленість викликають похідні 1,2,4-тріазолу та ксантину. На їхній основі створено значну кількість лікарських препаратів, які широко застосовуються в сучасній медичній практиці.Мета роботи – синтез і дослідження властивостей солей 2-(5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-метил-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти.Методи та результати. Як вихідну речовину обрали теофілін, на основі якого через низку послідовних стадій отримано 7'-((3-тіо-4-метил-4Н-1,2,4-тріазол-5-іл)метил)теофілін. Реакцією нейтралізації одержані солі з органічними та неорганічними основами у водному середовищі. Досліджені фізичні та хімічні властивості сполук, що отримали. Будова речовин підтверджена за допомогою елементного аналізу з використанням приладу Elementar Vario L cube (CHNS), ІЧ-спектрофотометрії (4000–400 см-1): ІЧ-спектри зняті на модулі ALPHA Т спектрометра Bruker ALPHA FT-ІR. 1H ЯМР спектри сполук записані за допомогою спектрометра «Mercury 400» (розчинник – ДМСО-d6, внутрішній стандарт – тетраметилсилан). Хромато-мас-спектральні дослідження здійснені на приладі Agilent 1100 Series LC/MSD System, спосіб іонізації – хімічна іонізація при атмосферному тиску (APCI). Утворення солей підтверджені сигналами відповідних протонованих амінів.Висновки. Встановили оптимальні умови отримання солей 2-(5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-метил-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти з неорганічними та органічними основами. Взаємодією тіолу, що одержали, з кислотою монохлорацетатною у водному розчині подвійної кількості лугу з наступною нейтралізацією кислотою хлоридною отримана відповідна карбонова кислота. Підтверджено, що найбільші виходи солей як продуктів реакції спостерігали під час використання води як розчинника з наступною її заміною на пропан-1-ол або ацетон.Здійснили дослідження загальних фізичних і хімічних властивостей сполук і виконали попереднє дослідження біологічної активності

Synthesis and investigation of the physical-chemical properties of 2-(5-((theophylline-7'-yl)methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-ylthio)acetic acid salts

At this stage of modern science development scientists get a lot of questions in the field of medicine and pharmacy. The study and search of new ways for synthesis of high-performance and low-toxic substances is one of the most important questions among them. Special attention is paid to 1,2,4-triazole and xanthine. On their basis some medical drugs have been previously made and are widely used in nowadays medicine. The aim of this work was the synthesis of salts of 2-(5-((theophylline-7'-yl)methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-ylthio)acetic acid and the study of their properties. Methods and results. Theophylline has been selected as starting material. Through a number of stages 7'-((3-thio-4-methyl-4H-1,2,4-triazole-5-yl)methyl)theophylline has been obtained. Salts with organic and inorganic bases have been obtained by the neutralization reaction in aqueous medium. The structure of the compounds has been confirmed with elemental analysis on Elemental Vario EL cube (Elementar Analysensysteme, Germany), IR spectra (4000–400 cm-1) have been taken off the module ALPHA-T of Bruker ALPHA FT-IR spectrometer (Bruker optics, Germany). Gear Liquid Chromatography System with Mass spectrometric detector (Agilent Technologies, USA): Agilent 1260 Infinity HPLC System; single quadrupole mass spectrometer Agilent 6120 with electrospray ionization (ESI); Open LAB CDS Software. The formation of salts has been confirmed by the signals corresponding to protonated amines. Conclusions. The optimal conditions of obtaining salts of 2-(5-((theophylline-7'-yl)methyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-ylthio)acetic acid with inorganic and organic bases have been determined. Corresponding carboxylic acid has been obtained by interaction of the resulting thiol with monochloroacetic acid in aqueous solution with double quantity of alkali and subsequent neutralization by hydrochloric acid. It has been confirmed that the greatest outputs of the reaction products were observed while using water as the solvent and its further replacement of propan-1-ol or acetone. The general physical-chemical properties of the obtained compounds have been studied and a preliminary study of biological activity has been done

Синтез і фізико-хімічні дослідження алкіл- та гетерилпохідних 7'-((4-етил-5-тіо-4Н-1,2,4-тріазол-3-іл)метил)теофіліну

Aim. To analyze the alkyl-, heterylderivatives of 7'-((4-ethyl-5-thio-4H-1,2,4-triazoles-3-yl)methyl)theophylline their mother substance has been synthesized and its interaction with halogenalkane and halogenheteryle has been carried out.Methods and results. The physical and chemical properties of the obtained compounds have been studied and their structures have been confirmed by elemental analysis, infrared spectrometry, 1H NMR spectrometry, UV spectrophotometry and gas chromatography mass spectrometry. Preliminary computer study of acute toxicity and biological activity has been also carried out.Results and their discussion. Theophylline was used as starting substance from which through series successive stages of transformation (electrophilic substitution reaction, hydrazinolysis, etherification and intramolecular alkaline heterocyclisation) starting thiol and alkyl derivatives were obtained. Alkyl derivatives were obtained in propanol-1 with heating. Synthesized substances were crystallized from methanol.Signals of methyl groups of theophylline, N7-CH2-groups, thioalkyl fragments are fixed in 1H NMR spectrum of obtained compound. Protons of the S-alkyl fragments resonate in a strong field as a multiplet in area 1.53–1.01 ppm. Protons of N-C2H5 fragment are fixed also as a multiplet at 1.74–1.62 ppm. CH2-group is presented by protons signals as a singlet at 5.71 ppm. Protons of CH3-group of the xanthine sinton resonate at 2.95 and at 3.25 ppm.Personality of the compounds has been established using chromato-mass spectrometry.Conclusion. 13 New compounds have been obtained and their structure has been confirmed.Indicators of computer evaluation of synthesized compounds using the PASS program have been researched. By means of prediction, results identified the most perspective compounds for testing the biological activity in vitro. During the analysis of obtained results, it was able to establish that obtained compounds possess different types of biological activity. Diuretic and analeptic activities dominate among the most likely types of that predicted activities for all 13 compounds.Цель работы –  для исследования алкил- и гетерилпроизводных 7'-((4-этил-5-тио-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил)теофиллина провести синтез исходного вещества и изучить его взаимодействие с галогеналканами и галогенгетерилами.Материалы и методы. В качестве исходного соединения был использован теофиллин, из которого через ряд последовательных стадий (реакции электрофильного замещения, гидразинолиза, этерификации и внутримолекулярной щелочной гетероциклизации) был получен тиол и его алкилпроизводные.Алкилпроизводные были синтезированы в среде пропанола-1 при нагревании. Полученные соединения перекристаллизованы в среде метанола.Результаты. Установлены физико-химические свойства полученных веществ, их строение доказано с помощью элементного анализа, ИК-спектрометрии, 1Н ЯМР-спектрометрии, УФ-спектрофотометрии и хромато-масс-спектрометрии. Сигналы протонов метильной группы теофиллина, метиленовой группы, тиоалкильных фрагментов были зафиксированы при проведении 1Н ЯМР-спектрометрии. Сигналы протонов S-алкильных фрагментов регистрируются в сильном поле в виде мультиплета при 1,53–1,01 м. д. Сигналы протонов N-C2H5 фрагмента также фиксируются в виде мультиплета при 1,74–1,62 м. д. Метиленовая группа представлена сигналами протонов при 5,71 м. д. в виде синглета. Протоны метильной группы резонируют в виде синтона при 2,95 и при 3,25 м. д. Индивидуальность полученных соединений установлена с помощью хромато-масс-спектрометрии. Осуществлено предварительное компьютерное исследование параметров острой токсичности и биологической активности.Выводы. Получено 13 соединений и доказана их структура. Исследованы показатели компьютерной оценки синтезированных соединений с помощью онлайн-сервиса PASS. Определены наиболее перспективные соединения для тестирования in vitro. В ходе анализа результатов удалось установить, что полученные соединения могут обладать различными видами биологической активности. Среди наиболее вероятных видов активности, которые могут проявиться у всех 13 соединений, доминируют мочегонный и аналептический эффекты.Мета роботи.  Для дослідження алкіл- та гетерилпохідних 7'-((4-етил-5-тіо-4Н-1,2,4-тріазол-3-іл)метил)теофіліну здійснити синтез вихідної речовини й дослідити її взаємодію з галогеналканами та галогенгетерилами.Матеріали та методи. Як вихідну сполуку використали теофілін, з якого через ряд послідовних стадій (реакції електрофільного заміщення, гідразинолізу, етерифікації та внутрішньомолекулярної лужної гетероциклізації) отримали вихідний тіол та його алкілпохідні. Алкілпохідні були синтезовані в середовищі пропанолу-1 при нагріванні. Синтезовані сполуки кристалізовано в середовищі метанолу.Результати. Досліджено фізико-хімічні властивості сполук, що отримали, їхня будова доведена за допомогою елементного аналізу, ІЧ-спектрометрії, 1Н ЯМР-спектрометрії, УФ-спектрофотометрії та хромато-мас-спектрометрії. Сигнали протонів метильної групи теофіліну, метиленової групи, тіоалкільних фрагментів були зафіксовані при проведенні 1Н ЯМР-спектрометрії. Сигнали протонів S-алкільних фрагментів реєструються у сильному полі у вигляді мультиплета при 1,53–1,01 м. ч. Сигнали протонів N-C2H5 фрагмента також фіксуються у вигляді мультиплета при 1,74–1,62 м. ч. Метиленова група представлена сигналами протонів при 5,71 м. ч. у вигляді синглету. Протони метильної групи резонують у вигляді синтону при 2,95 і при 3,25 м. ч. Індивідуальність сполук, що отримали, встановлена за допомогою хромато-мас-спектрометрії. Здійснили попереднє комп'ютерне дослідження параметрів гострої токсичності та біологічної активності.Висновки. Отримано 13 сполук і доведена їхня структура. Досліджені показники комп'ютерного оцінювання сполук, котрі синтезували, за допомогою онлайн-сервісу PASS. Визначені найбільш перспективні сполуки для тестування in vitro. Під час аналізу результатів вдалося встановити: сполуки, що отримали, можуть володіти різними видами біологічної активності. Серед найбільш імовірних видів активності, котрі передбачені для всіх 13 сполук, домінують сечогінний та аналептичний ефекти

Actoprotective properties of 7'-((3-thio-4-methyl-4H-1,2,4-triazole-5-yl)methyl)theophylline derivatives

The aim of this work was the study of actoprotective activity of compounds, which combine sintons of 1,2,4-triazole-3-thiol and theophylline.\ud \ud Materials and methods. The first time synthesized 7'-((3-thio-4-phenyl-4H-1,2,4-triazole-5-yl)methyl)theophylline derivatives have been used for the research. The systemic toxicity and the acute toxicity of the studied compounds have been performed by the rapid method of Prozorovskiy to determine the optimal conditions for dispensing substances. Experiments have been conducted on a group of white nonlinear rats, 159–221 g weight. During the study of actoprotective activity the method of forced immersion in water with a load of 10% by weight of the rats has been used. The substances were administered at a dose 1/10 of LD50, and the reference drug «Riboxin» at a dose of 100 mg/kg. The swim time was recorded in seconds. The control group of animals was used for comparison; these animals received saline solution intraperitoneally 20 minutes before immersion. The obtained results were statistically processed using the standard software package of Microsoft Office 2007 and «STATISTICA@ for Windows 6.0».\ud \ud Results. According to the results of conducted researches it has been established that the most active compound among the studied was 7'-((5-(2-hydroxyethylthio)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazole-3-yl)methyl)theophylline, which increased the duration of swimming by 14.31% comparing to control group, whereas the reference drug increased it by 20.57%. It has been established that 2-((5-((theophylline-7'-yl)methyl)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio)-N'-(3,4-difluorobenzylidene)acetohydrazide also increases the duration of swimming.\ud \ud Conclusion. The study of actoprotective activity of 13 first time synthesized compounds has been conducted. 7'-((5-(2-Hydroxyethylthio)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazole-3-yl)methyl)theophylline has been detected as the most active compound among the studied ones

Актопротективні властивості похідних 7'-((3-тіо-4-метил-4H-1,2,4-тріазол-5-іл)метил)теофіліну

The aim of this work was the study of actoprotective activity of compounds, which combine sintons of 1,2,4-triazole-3-thiol and theophylline.Materials and methods. The first time synthesized 7'-((3-thio-4-phenyl-4H-1,2,4-triazole-5-yl)methyl)theophylline derivatives have been used for the research. The systemic toxicity and the acute toxicity of the studied compounds have been performed by the rapid method of Prozorovskiy to determine the optimal conditions for dispensing substances. Experiments have been conducted on a group of white nonlinear rats, 159–221 g weight. During the study of actoprotective activity the method of forced immersion in water with a load of 10% by weight of the rats has been used. The substances were administered at a dose 1/10 of  LD50, and the reference drug «Riboxin» at a dose of 100 mg/kg. The swim time was recorded in seconds. The control group of animals was used for comparison; these animals received saline solution intraperitoneally 20 minutes before immersion. The obtained results were statistically processed using the standard software package of Microsoft Office 2007 and «STATISTICA@ for Windows 6.0».Results. According to the results of conducted researches it has been established that the most active compound among the studied was 7'-((5-(2-hydroxyethylthio)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazole-3-yl)methyl)theophylline, which increased the duration of swimming by 14.31% comparing to control group, whereas the reference drug increased it by 20.57%. It has been established that 2-((5-((theophylline-7'-yl)methyl)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio)-N'-(3,4-difluorobenzylidene)acetohydrazide also increases the duration of swimming.Conclusion. The study of actoprotective activity of 13 first time synthesized compounds has been conducted. 7'-((5-(2-Hydroxyethylthio)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazole-3-yl)methyl)theophylline has been detected as the most active compound among the studied ones. Цель работы – исследование актопротекторной активности соединений, сочетающих синтоны 1,2,4-триазол-3-тиола и теофиллина.Материалы и методы. В исследованиях были использованы впервые синтезированые производные 7'-((3-тио-4-метил-4H-1,2,4-триазол-5-ил)метил)теофиллина. Для определения оптимальных условий дозирования веществ, которые были исследованы, предварительно установили общетоксическое действие и острую токсичность экспресс-методом Прозоровского. Опыты выполнены на группе белых нелинейных крыс весом 159–221 г. При изучении актопротекторной активности использован метод принудительного погружения в воду с нагрузкой 10% от веса крысы. Вещества вводились в дозе 1/10 от LD50, а референс препарат рибоксин – в дозе 100 мг/кг. Время заплыва регистрировали в секундах. Для сравнения использовали также контрольную группу животных, которые внутрибрюшинно получали физиологический раствор за 20 минут до погружения. Полученные данные обработаны статистически с помощью стандартного пакета программ Microsoft Office 2007 и «STATISTICA@ for Windows 6.0».Результаты. По результатам проведенных исследований было установлено, что наиболее активным среди исследуемых соединений оказался 7'-((5-(2-гидроксиэтилтио)-4-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)теофиллин, который увеличивал продолжительность принудительного плавания крыс с нагрузкой по сравнению с контрольной группой на 14,31%, тогда как референс препарат повышал этот показатель на 20,57%. Продолжительность плавания крыс повышал также 2-((5-((теофиллин-7'-ил)метил)-4-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио)-N'-(3,4-ди-фторбензилиден)ацетогидразид. Переход от этилового к н-пропиловому и н-бутиловому эфирам 2-(5-(теофиллин-7'-ил)метил)-4-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-илтио)ацетатной кислоты сопровождается появлением актопротекторной активности.Выводы. Исследована актопротекторная активность 13 новых синтезированных соединений. Наиболее активным оказался 7'-((5-(2-гидроксиэтилтио)-4-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)метил)теофиллин. Мета роботи – дослідження актопротекторної дії сполук, що поєднують синтони 1,2,4-тріазол-3-тіолу та теофіліну.Матеріали та методи. У дослідженнях використані вперше синтезовані похідні 7'-((3-тіо-4-метил-4H-1,2,4-тріазол-5-іл)метил)теофіліну. Для визначення оптимальних умов дозування речовин, що досліджені, попередньо визначили загальнотоксичну дію та гостру токсичність за експрес-методом Прозоровського. Досліди виконали на групі білих нелінійних щурів вагою 159–221 г. Під час вивчення актопротекторної активності використали метод примусового занурення у воду з навантаженням 10% від ваги щура. Речовини вводились у дозі 1/10 від LD50, а референс препарат рибоксин – у дозі 100 мг/кг. Час запливу реєстрували в секундах. Для порівняння використовували також контрольну групу тварин, які внутрішньоочеревинно отримували фізіологічний розчин за 20 хвилин до занурення. Дані опрацьовано статистично за допомогою стандартного пакета програм Microsoft Office 2007 та «STATISTICA@ for Windows 6.0».Результати. За результатами досліджень встановили, що найактивнішою сполукою серед досліджуваних виявився 7'-((5-(2-гідроксіетілтіо)-4-феніл-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)метил)теофілін, який збільшував тривалість примусового плавання щурів із навантаженням порівняно з контрольною групою на 14,31%, тоді як референс препарат підвищував цей показник на 20,57%. Тривалість плавання щурів підвищував також 2-((5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)-N'-(3,4-дифлуоробензіліден)ацетогідразид.Висновки. Досліджено актопротекторну активність 13 нових синтезованих сполук. Найбільш активним виявився 7'-((5-(2-гідроксіетилтіо)-4-феніл-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)метил)теофілін.

Synthesis, structure and properties of N-R-amides and hydrazides of 2-[4-R-5-(theophylline-7ʹ-yl)-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acid

One of the most important tasks of modern pharmaceutical science is the search for new biologically active substances, which have high efficacy and low toxicity. Derivatives of 1,2,4-triazole and theophylline are a promising class of compounds for synthesis of biologically active substances on their basis, due to a wide range of biological activity of these heterocycles’ derivatives The purpose of work is the development of efficient methods for synthesis of new amides and hydrazides of 2-[4-R-5-(theophylline-7'-yl)-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acid (R = CH3, C2H5, C6H5) with variation of the reactions conditions and the study of physical properties of the obtained compounds. Materials and methods. As a key source of reagents we used 7'-((3-thio-4-R-4H-1,2,4-triazole-5-yl)methyl)theophylline and esters of 2-[4-R-5-(theophylline-7'-yl)-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acid, which were obtained by known methods from readily available raw materials. By heating in ethanol medium the corresponding amines (ammonia, methylamine, ethylamine, monoethanolamine, diethanolamine), n-propyl ether 2-[4-R-5-(theophylline-7'-yl)-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acid a series of amides of 2-[4-R-5-(theophylline-7'-yl)-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acid were obtained. Hydrazide of 2-[4-R-5-(theophylline-7'-yl)-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acid was synthesized by interaction of corresponding esters of 2-[4-R-5-(theophylline-7'-yl)-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acid with an aqueous solution of hydrazine hydrate in ethanol medium. The structure of the obtained compounds is confirmed by data of elemental analysis, 1H NMR spectroscopy and IR-spectrophotometry. The individuality of substances is established by using high performance liquid chromatography with diode-array and mass spectrometric detection. Results. Optimal methods of obtaining amides and hydrazides of 2-[4-R-5-(theophylline-7'-yl)-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acid have been developed. Getting investigated amides by two alternative ways of synthesis, it was established that the initial interaction of thiol with 2-chloracetamide proceeds with high yield product of the reaction compared to the reaction between a corresponding ester with ammonia. Conclusions. 15 amide and 3 hydrazide 2-[4-R-5-(theophylline-7'-yl)-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acids have been synthesized, their structure has been established and physical properties have been studied

Синтез, будова та властивості N-R-амідів і гідразидів 2-[4-R-5-(теофілін-7'-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти

One of the most important tasks of modern pharmaceutical science is the search for new biologically active substances, which have high efficacy and low toxicity. Derivatives of 1,2,4-triazole and theophylline are a promising class of compounds for synthesis of biologically active substances on their basis, due to a wide range of biological activity of these heterocycles’ derivativesThe purpose of work is the development of efficient methods for synthesis of new amides and hydrazides of 2-[4-R-5-(theophylline-7'-yl)-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acid (R = CH3, C2H5, C6H5) with variation of the reactions conditions and the study of physical properties of the obtained compounds.Materials and methods. As a key source of reagents we used 7'-((3-thio-4-R-4H-1,2,4-triazole-5-yl)methyl)theophylline and esters of 2-[4-R-5-(theophylline-7'-yl)-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acid, which were obtained by known methods from readily available raw materials. By heating in ethanol medium the corresponding amines (ammonia, methylamine, ethylamine, monoethanolamine, diethanolamine), n-propyl ether 2-[4-R-5-(theophylline-7'-yl)-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acid a series of amides of 2-[4-R-5-(theophylline-7'-yl)-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acid were obtained. Hydrazide of 2-[4-R-5-(theophylline-7'-yl)-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acid was synthesized by interaction of corresponding esters of 2-[4-R-5-(theophylline-7'-yl)-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acid with an aqueous solution of hydrazine hydrate in ethanol medium. The structure of the obtained compounds is confirmed by data of elemental analysis, 1H NMR spectroscopy and IR-spectrophotometry. The individuality of substances is established by using high performance liquid chromatography with diode-array and mass spectrometric detection.Results. Optimal methods of obtaining amides and hydrazides of 2-[4-R-5-(theophylline-7'-yl)-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acid have been developed. Getting investigated amides by two alternative ways of synthesis, it was established that the initial interaction of thiol with 2-chloracetamide proceeds with high yield product of the reaction compared to the reaction between a corresponding ester with ammonia.Conclusions. 15 amide and 3 hydrazide 2-[4-R-5-(theophylline-7'-yl)-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acids have been synthesized, their structure has been established and physical properties have been studied.Одной из важнейших задач современной фармацевтической науки является поиск новых биологически активных веществ, которые обладают высокой эффективностью и низкой токсичностью. Производные 1,2,4-триазола и теофиллина являются перспективным классом химических соединений для синтеза на их основе биологически активных веществ, что обусловлено широким спектром биологической активности производных этих гетероциклов.Цель работы – разработка эффективных методов синтеза новых амидов и гидразидов 2-[4-R-5-(теофиллин-7'-ил)-1,2,4-триазол-3-илтио]ацетатной кислоты (R = CH3, C2H5, C6H5) и исследование физических свойств полученных соединений.Материалы и методы. В качестве ключевых исходных реагентов использованы 7'-((3-тио-4-R-4Н-1,2,4-триазол-5-ил)метил)-теофиллин и эфиры 2-[4-R-5-(теофиллин-7'-ил)-1,2,4-триазол-3-илтио]ацетатной кислоты, которые были получены по известным методикам из доступного сырья. Нагреванием в этаноле соответствующих аминов (аммиак, метиламин, этиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин) с н-пропиловым эфиром 2-[4-R-5-(теофиллин-7'-ил)-1,2,4-триазол-3-илтио]ацетатной кислоты получен ряд амидов 2-[4-R-5-(теофиллин-7'-ил)-1,2,4-триазол-3-илтио]ацетатной кислоты. Взаимодействием 7'-((3-тио-4-R-4Н-1,2,4-триазол-5-ил)метил)теофиллина с 2-хлорацетамидом в присутствии NaOH с высокими выходами получены соответствующие амиды. Гидразиды 2-[4-R-5-(теофиллин-7'-ил)-1,2,4-триазол-3-илтио]ацетатной кислоты синтезированы взаимодействием соответствующих эфиров 2-[4-R-5-(теофиллин-7'-ил)-1,2,4-триазол-3-илтио]ацетатной кислоты с водным раствором гидразин гидрата в среде этанола. Структура полученных соединений подтверждена данными элементного анализа, 1Н ЯМР-спектроскопии и ИК-спектрофотометрии. Индивидуальность веществ установлена с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии c диодно-матричной и масс-спектрометрической детекцией.Результаты. Разработаны оптимальные методы получения амидов и гидразидов 2-[4-R-5-(теофиллин-7'-ил)-1,2,4-триазол-3-илтио]ацетатной кислоты. Исследовано получение амидов по двум альтернативным путям синтеза с использованием исходного тиола и полученного на его основе сложного эфира: установлено, что взаимодействием исходного тиола с 2-хлорацетамидом протекает с большим выходом продукта реакции в сравнении с реакцией взаимодействия соответствующего эфира с аммиаком.Выводы. Синтезировано 15 амидов и 3 гидразида 2-[4-R-5-(теофиллин-7'-ил)-1,2,4-триазол-3-илтио]ацетатной кислоты, установлена их структура и изучены физические свойства.Одним із найважливіших завдань сучасної фармацевтичної науки є пошук нових біологічно активних речовин, які  володіли б високою ефективністю та низькою токсичністю. Похідні 1,2,4-тріазолу та теофіліну є перспективним класом хімічних сполук для синтезу на їхній основі біологічно активних речовин, що зумовлено широким спектром біологічної активності похідних цих гетероциклів.Мета роботи – розробка ефективних методів синтезу нових амідів і гідразидів 2-[4-R-5-(теофілін-7'-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти (R = CH3, C2H5, C6H5) і дослідження фізичних властивостей сполук, що отримали. Матеріали та методи. Як ключові вихідні реагенти використали 7'-((3-тіо-4-R-4Н-1,2,4-тріазол-5-іл)метил)теофілін та ефіри 2-[4-R-5-(теофілін-7'-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти, котрі отримали за відомими методиками з доступної сировини. Нагріванням в етанолі відповідних амінів (амоніак, метиламін, етиламін, моноетаноламін, діетаноламін) із н-пропиловим ефіром 2-[4-R-5-(теофілін-7'-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти отримали ряд амідів 2-[4-R-5-(теофілін-7'-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти. Взаємодією 7'-((3-тіо-4-R-4Н-1,2,4-тріазол-5-іл)метил)теофіліну з 2-хлорацетамідом у присутності NaOH із високими виходами отримані відповідні аміди. Гідразиди 2-[4-R-5-(теофілін-7'-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти синтезовані взаємодією відповідних ефірів 2-[4-R-5-(теофілін-7'-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти з водним розчином гідразин гідрату в середовищі етанолу. Структура сполук, котрі одержали, підтверджена даними елементного аналізу, 1Н ЯМР-спектроскопії та ІЧ-спектрофотометрії. Індивідуальність речовин встановлена за допомогою високоефективної рідинної хроматографії з діодно-матричною та мас-спектрометричною детекцією.Результати. Розроблені оптимальні методи отримання амідів і гідразидів 2-[4-R-5-(теофілін-7'-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти. Досліджено отримання амідів за двома альтернативними шляхами синтезу з використанням вихідного тіолу та отриманого на його основі складного ефіру: встановили, що взаємодією вихідного тіолу з 2-хлорацетамідом протікає з більшим виходом продукту реакції порівняно з реакцією взаємодії відповідного ефіру з амоніаком.Висновки. Синтезовано 15 амідів і 3 гідразида 2-[4-R-5-(теофілін-7'-іл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти, встановлена їхня структура та вивчені фізичні властивості.

Synthesis and physical properties of esters of 2-[5-((theophylline-7ʹ-yl)methyl)-4-R-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acid

The large synthetic potential and high biological potential in the series of 1,2,4-triazole derivatives cause favorable conditions for the search for new biologically active substances. A special attention is paid to the possibility of introducing various substituents at the stage of 1,2,4-triazole-3-thiol structure formation. At the same time, derivatives of xanthine are known as the basis for obtaining a wide range of drugs. The aim of this work was the synthesis and properties’ study of new compounds in the series of esters of 2-[5-((theophylline-7ʹ-yl)methyl)-4-R-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acids. Materials and methods. The strategy of the synthesis of all target products of the reaction was based on the use of theophylline as starting material. To obtain the intermediate thiol we used reactions of esterification, nucleophilic substitution, hydrazinolysis and intermolecular alkaline heterocyclic. The esters of 2-[5-((theophylline-7ʹ-yl)methyl)-4-R-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acid were obtained by two methods. The melting point was determined using capillary method on OptiMelt MPA 100 (SRS, USA). The structure of the compounds was confirmed with elemental analysis on Elemental Vario EL cube (Elementar Analysensysteme, Germany), IR spectra (4000–400 cm-1) were taken off the module ALPHA-T of Bruker ALPHA FT-IR spectrometer (Bruker optics, Germany). Chromate-mass-spectral studies were carried out on Agilent 1260 Series LC/MSD System. Conclusion. The optimal conditions of obtaining esters of 2-[5-((theophylline-7ʹ-yl)methyl)-4-R-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acid have been determined. 15 not described previously compounds have been synthesized, its structure has been confirmed by physical and chemical methods of analysis. It has been established that the synthesis of esters of 2-[5-((theophylline-7'-yl)methyl)-4-R-1,2,4-triazole-3-ylthio]acetic acid proceeds with greater yield, if they are gotten directly from the thiol

Synthesis, physical and chemical research of alkyl-, heterylderivatives of 7'-((4-ethyl-5-thio-4H-1,2,4-triazoles-3-yl)methyl)theophylline

Aim. To analyze the alkyl-, heterylderivatives of 7'-((4-ethyl-5-thio-4H-1,2,4-triazoles-3-yl)methyl)theophylline their mother substance has been synthesized and its interaction with halogenalkane and halogenheteryle has been carried out. Methods and results. The physical and chemical properties of the obtained compounds have been studied and their structures have been confirmed by elemental analysis, infrared spectrometry, 1H NMR spectrometry, UV spectrophotometry and gas chromatography mass spectrometry. Preliminary computer study of acute toxicity and biological activity has been also carried out. Results and their discussion. Theophylline was used as starting substance from which through series successive stages of transformation (electrophilic substitution reaction, hydrazinolysis, etherification and intramolecular alkaline heterocyclisation) starting thiol and alkyl derivatives were obtained. Alkyl derivatives were obtained in propanol-1 with heating. Synthesized substances were crystallized from methanol. Signals of methyl groups of theophylline, N7-CH2-groups, thioalkyl fragments are fixed in 1H NMR spectrum of obtained compound. Protons of the S-alkyl fragments resonate in a strong field as a multiplet in area 1.53–1.01 ppm. Protons of N-C2H5 fragment are fixed also as a multiplet at 1.74–1.62 ppm. CH2-group is presented by protons signals as a singlet at 5.71 ppm. Protons of CH3-group of the xanthine sinton resonate at 2.95 and at 3.25 ppm. Personality of the compounds has been established using chromato-mass spectrometry. Conclusion. 13 New compounds have been obtained and their structure has been confirmed. Indicators of computer evaluation of synthesized compounds using the PASS program have been researched. By means of prediction, results identified the most perspective compounds for testing the biological activity in vitro. During the analysis of obtained results, it was able to establish that obtained compounds possess different types of biological activity. Diuretic and analeptic activities dominate among the most likely types of that predicted activities for all 13 compounds