Impact of a surgeon on the relapse-free survival of patients with non-muscle-invasive bladder cancer

Background. The high rate of recurrences after visual complete transurethral resection (TUR) is a main problem in the treatment of nonmuscle-invasive bladder cancer (NMIBC). One of the factors influencing the long-term results of treatment for this pathology may be the quality of TUR, which depends on a surgeon’s experience.Objective: to evaluate the impact of a surgeon on relapse-free survival rates after radical treatment in patients with NMIBC and to search the optimal quality criteria for TUR in this disease.Materials and methods. The data of patients with primary or recurrent NMIBC treated using TUR with and without intravesical therapy at the N. N. Aleksandrov Republican Research and Practical Center for Oncology and Medical Radiology in 2004 to 2013 were retrospectively analyzed. The investigation included a total of 949 cases of performing organ-sparing treatment in 784 patients. The operations were made by 5 surgeons with comparable experience with TUR.Results. At a median follow-up of 64.3 (3–124) months, the 5-year relapse-free survival rates in 5 surgical groups were 62.9 (95 % confidence interval (CI) 56.2–69.7), 53.6 (95 % CI 47.4–59.9), 51.0 (95 % CI 39.6–62.4), 46.2 (95 % CI 36.4–56.0), and 44.2 % (95 % CI 36.8–51.7), respectively (p < 0.0001). According to the data of multivariate analysis including all potential factors, the prognostic role of a surgeon’s experience retained a high level of statistical significance (p = 0.0013). The differences between the surgeons were less pronounced after resection of tumors at a low risk for recurrence. Analysis of the distribution of the recurrence rates within the first 3, 6, and 12 months after TUR in relation to the surgeon, which were stratified according to recurrence risk groups, showed that the most differing rates were observed 12 months after TUR.Conclusion. An operating surgeon has a significant effect on the risk of recurrence after radical treatment in patients with NMIBC. In our investigation, this effect was observed in spite of the relative much experience with surgical treatment of this disease by all surgeons and the performance of operations in one highly specialized center. The differences between the surgeons are less pronounced after resection of tumors at low recurrence risk. The recurrence rates for primary single (below 10 %), recurrent or multiple (below 19 %), and for recurrent and multiple (below 32 %) tumors within the first year after surgery can be taken for the quality criteria of TUR

Эффективность трансуретральной резекции под контролем фотодинамической диагностики и внутрипузырных инстилляций бациллы Кальметта-Герена при низкодифференцированном раке мочевого пузыря без мышечной инвазии

Background. High-grade non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) is characterized by a high rate of recurrence, progression, and mortality associated with this disease. Organ-preserving treatment by transurethral resection and immunotherapy with bacillus Calmette-Guerin (BCG) is an initial approach to therapy in these patients. However, the efficacy of such therapy is limited. This justifies the use of other methods of treatment, such as TUR under the control of photodynamic diagnosis (PDD). Aim of this study was to evaluate the effectiveness of therapeutic interventions in patients with high-grade NMIBC.Materials and methods. We have retrospectively analyzed results of follow-up of patients with primary or recurrent high-grade transitional cell NMIBC, treatment by TUR in conjunction with BCG or without it N.N. Alexandrov National Cancer Centre in the period from 2004 to 2013. In total, the study included 113 patients (27 women and 86 men), in the median age of 72 years. We have evaluated 5-year recurrence- and progression-free survival, analyzed an influence of prognostic factors and methods of treatment on the risk of recurrence and progression with Cox model and Kaplan–Meier method.Results. With a median of follow up of 59 (12–116) months the rates of 5-year recurrence- and progression-free survival were respectively 42.5 and 71.6 %. Statistically significant association with the risk of recurrence was observed in multivariate Cox regression analysis for recurrent tumors (hazard ratio (HR) 2.73; 95 % confidence interval (CI) 1.61–4.62) and immunotherapy with BCG (HR 0.56; 95 % CI 0.31–0.99). BCG significantly increased recurrence-free survival in patients with both primary tumors, and with recurrent ones. Significant factors in the multivariate analysis with regard to the risk of progression were suspicion for muscle-invasive tumors according to the cystoscopic picture (HR 3.36; 95 % CI 1.09–10.4), abnormal tumor-free bladder mucosa, suspicious for carcinoma in situ (HR 7.23; 95 % CI 2.64–19.8), localization of tumor in the bladder neck, orifice zone, prostatic urethra (HR 2.91; 95 % CI 1.17–7.25) and PDD-assisted TUR (HR 0.10; 95 % CI 0.01–0.78). TUR under the control of photodynamic diagnosis significantly increased the survival to progression, regardless of the risk of progression, while BCG did not significantly affect the progression-free survival.Conclusions. 6-week course of BCG therapy in patients with high-grade NMIBC significantly reduces the risk of recurrence and has no effect on the risk of tumor progression. PDD-assisted TUR provides a significant reduction in the risk of progression, but not recurrence. The findings justify the inclusion of both modalities in the treatment of high-grade NMIBC. ВВЕДЕНИЕ: Низкодифференцированный рак мочевого пузыря без мышечной инвазии (РМПБМИ) характеризуется высокой частотой рецидивирования, прогрессирования и смертности, связанной с данным заболеванием. Начальной тактикой лечения большинства таких пациентов является органосохраняющее лечение с использованием трансуретральной резекции (ТУР) и иммунотерапии бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ), однако возможности такой терапии ограничены, что обосновывает использование дополнительных методов, например фотодинамической диагностики (ФДД). Целью данного исследования стала оценка эффективности лечебных воздействий у пациентов, страдающих низкодифференцированным РМПБМИ.МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ: Ретроспективно проанализированы результаты наблюдения за пациентами с первичным или рецидивным переходно-клеточным низкодифференцированным РМПБМИ, леченным с использованием ТУР ± БЦЖ в РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова с 2005 по 2013 гг. Всего в исследование включено 113 пациентов (27 женщин и 86 мужчин), медиана возраста 72 года. Рассчитаны 5-летние безрецидивная выживаемость и выживаемость до прогрессирования данной группы пациентов, анализировано влияние факторов прогноза и методов лечения на риск рецидива и прогрессирования с использованием модели Кокса и метода Каплана-Мейера.РЕЗУЛЬТАТЫ: При медиане наблюдения 59 мес. (12-116 мес.) показатели 5-летней безрецидивной выживаемости и выживаемости до прогрессирования составили соответственно 42,5% и 71,6%.В мультивариантном регрессионном анализе Кокса статистически значимая связь с риском рецидива отмечалась для рецидивных опухолей (отношение рисков (ОР) 2,73; 95% ДИ 1,61-4,62) и проведения иммунотерапии БЦЖ (ОР 0,56; 95% ДИ 0,31-0,99). БЦЖ существенно увеличивало безрецидивную выживаемость как у пациентов с первичными опухолями, так и с рецидивными. В отношении риска прогрессирования значимыми факторами в мультивариантном анализе оказались подозрение на мышечно-инвазивную опухоль по данным цистоскопической картины (ОР 3,36; 95% ДИ 1,09-10,4), измененная свободная от опухоли слизистая мочевого пузыря, подозрительная на CIS (ОР 7,23; 95% ДИ 2,64-19,8), локализация опухоли в шейке, зоне устьев, простатической уретре (ОР 2,91; 95% ДИ 1,17-7,25) и проведение ТУР под контролем ФДД (ОР 0,10; 95% ДИ 0,01-0,78). Проведение ФДД статистически значимо повышало выживаемость до прогрессирования вне зависимости от риска прогрессирования, тогда как БЦЖ существенно не влияла на выживаемость до прогрессирования.ВЫВОДЫ: У пациентов, страдающих низкодифференцированным РМПБМИ, проведение 6-недельного курса БЦЖ существенно снижает риск рецидива и не влияет на риск прогрессирования опухоли. Проведение ТУР под контролем ФДД обеспечивает значимое снижение риска прогрессирования, но не рецидива. Результаты исследования обосновывают включение обеих воздействий в алгоритм органосохраняющего лечения низкодифференцированного РМПБМИ

Влияние хирурга на безрецидивную выживаемость пациентов, страдающих раком мочевого пузыря без мышечной инвазии

Background. The high rate of recurrences after visual complete transurethral resection (TUR) is a main problem in the treatment of nonmuscle-invasive bladder cancer (NMIBC). One of the factors influencing the long-term results of treatment for this pathology may be the quality of TUR, which depends on a surgeon’s experience.Objective: to evaluate the impact of a surgeon on relapse-free survival rates after radical treatment in patients with NMIBC and to search the optimal quality criteria for TUR in this disease.Materials and methods. The data of patients with primary or recurrent NMIBC treated using TUR with and without intravesical therapy at the N. N. Aleksandrov Republican Research and Practical Center for Oncology and Medical Radiology in 2004 to 2013 were retrospectively analyzed. The investigation included a total of 949 cases of performing organ-sparing treatment in 784 patients. The operations were made by 5 surgeons with comparable experience with TUR.Results. At a median follow-up of 64.3 (3–124) months, the 5-year relapse-free survival rates in 5 surgical groups were 62.9 (95 % confidence interval (CI) 56.2–69.7), 53.6 (95 % CI 47.4–59.9), 51.0 (95 % CI 39.6–62.4), 46.2 (95 % CI 36.4–56.0), and 44.2 % (95 % CI 36.8–51.7), respectively (p < 0.0001). According to the data of multivariate analysis including all potential factors, the prognostic role of a surgeon’s experience retained a high level of statistical significance (p = 0.0013). The differences between the surgeons were less pronounced after resection of tumors at a low risk for recurrence. Analysis of the distribution of the recurrence rates within the first 3, 6, and 12 months after TUR in relation to the surgeon, which were stratified according to recurrence risk groups, showed that the most differing rates were observed 12 months after TUR.Conclusion. An operating surgeon has a significant effect on the risk of recurrence after radical treatment in patients with NMIBC. In our investigation, this effect was observed in spite of the relative much experience with surgical treatment of this disease by all surgeons and the performance of operations in one highly specialized center. The differences between the surgeons are less pronounced after resection of tumors at low recurrence risk. The recurrence rates for primary single (below 10 %), recurrent or multiple (below 19 %), and for recurrent and multiple (below 32 %) tumors within the first year after surgery can be taken for the quality criteria of TUR.Введение. Основной проблемой при лечении рака мочевого пузыря без мышечной инвазии (РМПБМИ) является высокая частота рецидивов после визуально полной трансуретральной резекции (ТУР). Одним из факторов, влияющих на отдаленные результаты лечения этой патологии, может быть качество выполнения ТУР, которое зависит от опыта хирурга.Цель работы – оценка влияния хирурга на безрецидивную выживаемость после радикального лечения пациентов с РМПБМИ, а также поиск оптимальных критериев качества выполнения ТУР мочевого пузыря при этом заболевании.Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ данных пациентов с первичным или рецидивным РМПБМИ, леченных с использованием ТУР с или без проведения внутрипузырной терапии на базе РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова с 2004 по 2013 г. Всего в исследование включены 949 случаев проведения органосохраняющего лечения у 784 пациентов. Операции выполняли 5 хирургов со сравнимым опытом проведения ТУР.Результаты. При медиане наблюдения 64,3 (3–124) мес показатели 5-летней безрецидивной выживаемости в 5 хирургических группах составили 62,9 (95 % доверительный интервал (ДИ) 56,2–69,7), 53,6 (95 % ДИ 47,4–59,9), 51,0 (95 % ДИ 39,6–62,4), 46,2 (95 % ДИ 36,4–56,0) и 44,2 % (95 % ДИ 36,8–51,7) соответственно (p < 0,0001). По данным мультивариантного анализа с включением всех потенциальных факторов риска сохранялась прогностическая роль опыта хирурга с высокой степенью статистической значимости (р = 0,0013). Различия между хирургами были менее выражены при резекции опухолей с низким риском рецидива. Анализ распределения частоты рецидивов в первые 3, 6 и 12 мес после ТУР в зависимости от хирурга, стратифицированных по группам риска рецидива, показал, что наиболее различающиеся показатели наблюдались через 12 мес после ТУР.Выводы. Хирург-оператор оказывает существенное влияние на риск рецидива после радикального лечения пациентов с РМПБМИ. В нашем исследовании этот эффект наблюдался несмотря на относительно большой опыт оперативного лечения данной патологии всеми хирургами и выполнение операций в условиях одного высокоспециализированного центра. Различия между хирургами менее выражены при резекции опухолей с низким риском рецидива. За критерии качества выполнения ТУР можно принять частоту рецидивов в течение 1-го года после операции для первичных одиночных опухолей (до 10 %), для рецидивных или множественных опухолей (до 19 %) и для рецидивных и множественных (до 32 %)

The opposite association of HRAS and KRAS mutations with clinical variables of bladder cancer

HRAS, KRAS and NRAS gene products belong to the superfamily of small GTPases. These proteins regulate cellular response to extracellular stimuli by means of activation of different signaling pathways. Although the role of RAS gene mutations in the pathogenesis of various human cancers has been established, the clinical significance of these molecular alterations in bladder cancer remains unclear. The aim of this study was to determine the frequency and spectrum of HRAS, KRAS and NRAS mutations, to analyze their relationships with clinicopathological variables and to determine the prognostic value of these alterations in terms of recurrence, progression and mortality, in a prospective cohort of 249 bladder cancer patients. The frequency of RAS mutations detected by the SNaPshot method, was found to be 11.2 %, of which HRAS mutations accounted for 64.3 %, KRAS, for 28.6 % and NRAS, for 7.1 %. We failed to find any correlation between all RAS mutations and pathomorphological characteristics. However, when analyzed separately, HRAS and KRAS mutations were for the first time shown to be associated with the opposite clinical parameters of bladder cancer: HRAS mutations were significantly associated with low-stage low-grade papillary tumors of a small size (р < 0.05), whereas KRAS mutations were associated with non-papillary urothelial carcinomas and the presence of metastasis (р < 0.05). Analysis of the prognostic value of molecular alterations revealed an association of KRAS mutations with decreased cancer-specific survival in both the whole group of patients and the subgroup with non-muscle invasive disease. The data obtained suggest that HRAS and KRAS gene mutations may characterize alternative pathways of bladder cancer pathogenesis: HRAS mutations indicating benign and KRAS mutations, aggressive disease course

Оценка риска рецидивирования и прогрессирования при раке мочевого пузыря без мышечной инвазии

A retrospective analysis of monitoring of patients with primary or recurrent non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) treated with transurethral resection (TUR) with or without restaging TUR or intravesical therapy in State Institution N.N. Alexandrov National Cancer Centre of Belarus in 2004–2012 was performed with an objective to develop a prognostic classification for NMIBC. The analysis included 921 patients. In the multivatiate analysis independent predictors of recurrence were recurrence rate, number of tumors, tumor size, grade, and tumor location in the trigone, anterior wall, dome, and prostatic urethra; predictors of progression were age, recurrence rate, tumor size, grade, and tumor location in the trigone and prostatic urethra. The patients were divided into 4 groups with low, intermediate, high and very high risk. Corrected C-index values for the developed classifications of recurrence and progression risks were 0.635 and 0.740 respectively, which were significantly higher than C-indices for the European Organization for Research and Treatment of Cancer tables.Для разработки прогностической классификации рака мочевого пузыря без мышечной инвазии (РМПБМИ) ретроспективно были проанализированы результаты наблюдения за пациентами с первичным или рецидивным РМПБМИ, леченными с использованием трансуретральной резекции (ТУР) с рестадирующей ТУР или без или внутрипузырной терапии в РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова в период с 2004 по 2012 гг. В исследование включен 921 пациент. В мультивариантном анализе независимыми предикторами развития рецидива были частота рецидивирования, число опухолей, размер образования, степень дифференцировки и локализация опухоли в области треугольника, передней стенки, дна и простатической части уретры; предикторами прогрессирования – возраст, частота рецидивирования, размер опухоли, степень дифференцировки и локализация в области треугольника и простатической части уретры. Все пациенты были разделены на 4 группы: благоприятного, промежуточного, неблагоприятного и крайне неблагоприятного прогноза. Скорректированные показатели С-индексов для разработанных классификаций риска рецидивирования и прогрессирования составили 0,635 и 0,740 соответственно, что было существенно выше, чем С-индексы для таблиц Европейской организации по исследованию и лечению рака

Межисследовательская воспроизводимость определения морфологических параметров при раке мочевого пузыря без мышечной инвазии с неблагоприятным прогнозом

The purpose of our study was to assess the interobserver variability in tumor stage and grade in patients with non-muscle invasive transitional cell bladder cancer. The prognostic relevance of grade and stage from both the initial and review diagnosis were determined. Pathological slides from 154 superficial bladder carcinomas were reviewed. Progression-free survival and hazard ratios for each stage and grade were calculated with Kaplan-Meyer method and Cox proportional model. There were significant interobserver differences in both the grading and staging of tumours. In pathology review overgrading was more frequent than undergrading, pathology review downstaged T category to stage Ta in 60,0 % of cases originally classified as stage T1.Цель исследования – оценка межисследовательской изменчивости определения степени злокачественности и категории рТ при переходно-клеточном раке (ПКР) мочевого пузыря без мышечной инвазии, а также прогностического значения морфологических параметров, полученных при повторном пересмотре. В ходе исследования осуществлена повторная световая микроскопия гистологических микропрепаратов 154 пациентов. Проведена статистическая обработка результатов, полученных при первичном и повторном пересмотрах. Установлено наличие высокой вариабельности гистологических заключений и низкой степени межисследовательского согласия при определении морфологических характеристик опухоли: при повторном пересмотре микропрепаратов имелась тенденция к установлению более высокой степени злокачественности ПКР, категория рТ1 подтверждена у 40% пациентов, у 60 % категория рT1 понизилась до рТа

Роль мутационного статуса гена FGFR3 в предсказании прогрессирования рака мочевого пузыря без мышечной инвазии

A prospective study was conducted to assess the prognostic value of FGFR3 gene mutation status in patients with non-muscle invasive bladder cancer. A total of 265 patients were included in the study. FGFR3 gene mutations were found in 168 (63.4 %) cases. FGFR3 mutation rate was significantly higher in low-grade tumors (p = 0.00 004). With a median follow-up of 34 months hazard ratio of progression in FGFR3 mutant cases compared to FGFR3 wild type was 0.50 (95 % CI 0.17–1.49; p = 0.21). In the subgroup analysis, it was found that FGFR3 mutations in patients with T1 high grade tumors (n = 41) were associated with a significantly better prognosis: 3-year progression-free survival (PFS) in FGFR3 mutant cases (n = 17) was 100 % compared to 71.2 % (95 % CI 42.8–99.6 %) in the absence of mutations (n = 24). For other subgroups (Ta, T1 low grade) no statistically significant difference in PFS by FGFR3 mutation status was noted.Проведено проспективное исследование по оценке прогностического значения мутационного статуса гена FGFR3 у пациентов с раком мочевого пузыря без мышечной инвазии. В исследование включено 265 пациентов, у 168 (63,4 %) обнаружены мутации гена FGFR3. Установлено, что частота мутаций гена FGFR3 была статистически значимо выше в высокодифференцированных опухолях (р = 0,00004). При медиане наблюдения 34 мес не выявлено статистически значимого показателя относительного риска прогрессирования рака мочевого пузыря без мышечной инвазии при наличии мутации гена FGFR3 по сравнению с ее отсутствием (0,50; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,17–1,49; p = 0,21). При анализе прогностического значения мутационной изменчивости гена FGFR3 в различных подгруппах было обнаружено, что у пациентов с опухолями T1 high grade (n = 41) мутации гена FGFR3 были связаны со статистически значимо лучшим прогнозом: 3-летняя выживаемость до прогрессирования при наличии мутации (n = 17) составила 100 % по сравнению с 71,2 % (95 % ДИ 42,8–99,6 %) при отсутствии мутации (n = 24). При остальных категориях опухолей (Ta, T1 low grade) статистически значимых различий в выживаемости до прогрессирования в зависимости от мутационного статуса FGFR3 не выявлено

ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА У ПАЦИЕНТОВ С МЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНОЙ ЦИСТЭКТОМИИ

Purpose. Assessment of predictors of cancer-specific survival (CSS) in patients at high risk of progression of muscle-invasive bladder cancer (MIBC) after radical cystectomy that have been included in a prospective, randomized study to assess efficacy of shortened course of adjuvant chemotherapy.Material and methods. A total of 92 patients were included in the study. Prognostic significance of age, gender, recurrent status of urinary diversion, pT category and pN, the number of distant lymph nodes (LN), the degree of differentiation and the presence of metaplasia, the number of metastatic lesions of the LN and LN-density lesion on CSS were evaluated with Cox proportional hazard model.Results. Factors significantly associated with the probability of death from bladder cancer were number of metastatic lymph nodes (hazard ratio (HR) 1.128; 95 % confidence interval (CI) 1.018–1.251; p = 0.022) and the density of LN involvement (HR 1.011; 95 % CI 1.001–1.022; p = 0.039).Цель исследования – оценка факторов прогноза скорректированной выживаемости у пациентов с высоким риском прогрессиро-вания мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (МИРМП) после радикальной цистэктомии, включенных в проспективное рандомизированное исследование по оценке эффективности укороченного курса адъювантной химиотерапии (ХТ).Материалы и методы. В исследование включены 92 пациента, которым проведено 2 курса адъювантной ХТ. Изучено влияние возраста, пола, рецидивного статуса, метода отведения мочи, категорий pT и pN, количества удаленных лимфатических узлов (ЛУ), степени дифференцировки и наличия метаплазии, количества метастатически пораженных ЛУ и плотности поражения ЛУ на скорректированную выживаемость больных МИРМП с высоким риском прогрессирования.Результаты. Факторами, статистически значимо связанными с вероятностью смерти от рака мочевого пузыря, были количе-ство метастатически пораженных ЛУ (непрерывный показатель, отношение рисков (ОР) 1,13; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,02–1,25; p = 0,022) и плотность поражения ЛУ (непрерывный показатель ОР 1,01; 95 % ДИ 1,00–1,02; p = 0,039)

Результаты лечения больных раком мочевого пузыря с метастазами в регионарных лимфоузлах

The data of 668 radical cystectomies were used to study the results of treatment in 151 (22,6%) patients with urinary bladder cancer (UBC) metastasizing to the regional lymph nodes and to evaluate the impact of lymphodissection extent on the detection rate of metastases and on survival.In UBC, routine lymphodissection significantly increases the detection rate of regional metastases as compared with limited lymphodissection from 17,8 to 24,8% (p = 0,04). Expanded lymphodissection in patients with UBC with regional metastases could significantly increase overall 5-year survival (p = 0,006).In patients with UBC metastasizing to the regional lymph nodes, the survival rates found after cystectomy using the currently available urine derivation techniques suggest that orthotopic urine derivation may be used in this group of patients after radical operation. Among all factors influencing survival in such patients, the degree of involvement of regional lymph nodes (p = 0,04) and the extent of lymphodissection (p = 0,02) are of independent prognostic value.

Внутрипузырный электрофорез доксорубицина при поверхностном раке мочевого пузыря. Результаты проспективного рандомизированного исследования

The data of prospective randomized trial including comparative analysis of two treatment arm results are reported. The patients of group A underwent TUR with following intravesical electrophoresis of 50 mg of chemotherapeutic drug Doxorubicin whereas patients of group B were treated with TUR which followed by intravesical instillation of Doxorubicin. Each group included 17 patients with superficial bladder cancer. In group A complete remission were registered in 11 (64,7%), partial regression in 3 (17,6%) and stabilization in 3 (17,6%) patients. In group A complete remission were found in 6 (35,3%), partial regression in 2 (11,8%) and stabilization in 9 (52,9%) patients. Intravesical electrochemotherapy with Doxorubicin is more effective in comparison to standard intravesical chemotherapy with the same drug, which was expressed by higher rate of positive responses to treatment. The positive response rate were 82,4% in group A verse 47,1% in group B, 2-year survival rate was also better in group A (75% verse 51,9%).