Dose-finding study and pharmacogenomic analysis of fixed-rate infusion of gemcitabine, irinotecan and bevacizumab in pretreated metastatic colorectal cancer patients

BACKGROUND: To determine the dose-limiting toxicity (DLT), maximum tolerated dose, recommended dose (RD) and preliminary evidence of activity of escalating doses of irinotecan (CPT-11) fixed-dose-rate infusional gemcitabine (FDR-GMB) and bevacizumab in pretreated metastatic colorectal cancer (mCRC) patients. Pharmacogenomic analysis was performed to investigate the association between VEGF single-nucleotide polymorphisms and clinical outcome. PATIENTS AND METHODS: A total of 89 mCRC patients were recruited in a two-step study design; 28 were included in the dose-finding study and 59 in the pharmacogenomic analysis. The FDR-GMB of 1000 mg m⁻², bevacizumab 5 mg kg⁻¹ and CPT-11 doses ranging from 100 to 160 mg m⁻² were explored. The VEGF protein serum levels were quantified by EIA. Allelic discrimination was performed to genotype polymorphisms in the VEGF gene. RESULTS: CPT-11 RD was 150 mg m⁻². Diarrhoea and neutropenia were the DLT. After a median follow-up of 42 months, the median time to progression (TTP) and overall survival were 5.2 and 19.9 months, respectively. VEGF levels were significantly correlated with VEGF-2578AA and VEGF-460CC genotypes, and a trend was observed with VEGF+405GG genotype. The presence of any of these genotypes correlated with a longer median TTP (8.8 vs 4.5 months, P=0.04). CONCLUSION: The triplet combination tested in this study is effective and well tolerated. A possible predictive role for VEGF gene polymorphisms and baseline VEGF circulating levels is suggested

Combining chemotherapy and targeted therapies in metastatic colorectal cancer

Colorectal cancer remains one of the major causes of cancer death worldwide. During the past years, the development of new effective treatment options has led to a considerable improvement in the outcome of this disease. The advent of agents such as capecitabine, irinotecan, oxaliplatin, cetuximab and bevacizumab has translated into median survival times in the range of 2 years. Intense efforts have focused on identifying novel agents targeting specific growth factor receptors, critical signal transduction pathways or mediators of angiogenesis. In addition, several clinical trials have suggested that some of these molecularly targeted drugs can be safely and effectively used in combination with conventional chemotherapy. In this article we review various treatment options combining cytotoxic and targeted therapies currently available for patients with metastatic colorectal cancer

Therapeutic drug monitoring of neoadjuvant mFOLFIRINOX in resected pancreatic ductal adenocarcinoma

Background: Despite a potentially curative treatment, the prognosis after upfront surgery and adjuvant chemotherapy for patients with resectable pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is poor. Modified FOLFIRINOX (mFOLFIRINOX) is a cornerstone in the systemic treatment of PDAC, including the neoadjuvant setting. Pharmacokinetic-guided (PKG) dosing has demonstrated beneficial effects in other tumors, but scarce data is available in pancreatic cancer. Methods: Forty-six patients with resected PDAC after mFOLFIRINOX neoadjuvant approach and included in an institutional protocol for anticancer drug monitoring were retrospectively analyzed. 5-Fluorouracil (5-FU) dosage was adjusted throughout neoadjuvant treatment according to pharmacokinetic parameters and Irinotecan (CPT-11) pharmacokinetic variables were retrospectively estimated. Results: By exploratory univariate analyses, a significantly longer progression-free survival was observed for patients with either 5-FU area under the curve (AUC) above 28 mcg$h/mL or CPT-11 AUC values below 10 mcg$h/mL. In the multivariate analyses adjusted by age, gender, performance status and resectability after stratification according to both pharmacokinetic parameters, the risk of progression was significantly reduced in patients with 5-FU AUC 28 mcg$h/mL [HR ¼ 0.251, 95and CPT-11 AUC <10 mcg$h/mL [HR ¼ 0.189, 95% CI 0.073e0.486, p ¼ 0.001]. Conclusions: Pharmacokinetically-guided dose adjustment of standard chemotherapy treatments might improve survival outcomes in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma

A randomized phase II clinical trial of dendritic cell vaccination following complete resection of colon cancer liver metastasis

Surgically resectable synchronic and metachronic liver metastases of colon cancer have high risk of relapse in spite of standard-of-care neoadjuvant and adjuvant chemotherapy regimens. Dendritic cell vaccines loaded with autologous tumor lysates were tested for their potential to avoid or delay disease relapses (NCT01348256). Patients with surgically amenable liver metastasis of colon adenocarcinoma (n = 19) were included and underwent neoadjuvant chemotherapy, surgery and adjuvant chemotherapy. Fifteen patients with disease-free resection margins were randomized 1:1 to receive two courses of four daily doses of dendritic cell intradermal vaccinations versus observation. The trial had been originally designed to include 56 patients but was curtailed due to budgetary restrictions. Follow-up of the patients indicates a clear tendency to fewer and later relapses in the vaccine arm (median disease free survival –DFS-) 25.26 months, 95% CI 8. 74-n.r) versus observation arm (median DFS 9.53 months, 95% CI 5.32–18.88)

Use of Machine-Learning Algorithms in Intensified Preoperative Therapy of Pancreatic Cancer to Predict Individual Risk of Relapse

Background: Although surgical resection is the only potentially curative treatment for pancreatic cancer (PC), long-term outcomes of this treatment remain poor. The aim of this study is to describe the feasibility of a neoadjuvant treatment with induction polychemotherapy (IPCT) followed by chemoradiation (CRT) in resectable PC, and to develop a machine-learning algorithm to predict risk of relapse. Methods: Forty patients with resectable PC treated in our institution with IPCT (based on mFOLFOXIRI, GEMOX or GEMOXEL) followed by CRT (50 Gy and concurrent Capecitabine) were retrospectively analyzed. Additionally, clinical, pathological and analytical data were collected in order to perform a 2-year relapse-risk predictive population model using machine-learning techniques. Results: A R0 resection was achieved in 90% of the patients. After a median follow-up of 33.5 months, median progression-free survival (PFS) was 18 months and median overall survival (OS) was 39 months. The 3 and 5-year actuarial PFS were 43.8% and 32.3%, respectively. The 3 and 5-year actuarial OS were 51.5% and 34.8%, respectively. Forty-percent of grade 3-4 IPCT toxicity, and 29.7% of grade 3 CRT toxicity were reported. Considering the use of granulocyte colony-stimulating factors, the number of resected lymph nodes, the presence of perineural invasion and the surgical margin status, a logistic regression algorithm predicted the individual 2-year relapse-risk with an accuracy of 0.71 (95% confidence interval [CI] 0.56-0.84, p = 0.005). The model-predicted outcome matched 64% of the observed outcomes in an external dataset. Conclusion: An intensified multimodal neoadjuvant approach (IPCT + CRT) in resectable PC is feasible, with an encouraging long-term outcome. Machine-learning algorithms might be a useful tool to predict individual risk of relapse. A small sample size and therapy heterogeneity remain as potential limitations

Analysis of surgical complications of primary tumor resection after neoadjuvant treatment in stage IV colon cancer

Assess the surgical complications of primary tumor resection in stage IV colon cancer patients previously treated with neoadjuvant chemotherapy. METHODS: Between July 2001 and September 2010, 67 consecutive patients received preoperative chemotherapy. Clinical and surgical complications were obtained from the medical records. This study was retrospective in design. RESULTS: All patients were affected with liver metastasis, and 29.8% had metastasis in additional organs. Three different schemes of preoperative chemotherapy were employed, based on FOLFIRI, XELOXIRI or XELOX plus cetuximab. Eighteen patients (26.8%) reported some side effects to the chemotherapy, without contraindicating any intervention. All patients underwent colon surgery and within those, eight patients (11.9%), underwent liver surgery simultaneously. Median hospital admission was 8 [3-29] days. The perioperative complication rate was 16.2%, when the estimated physiological and operative severity score for the enumeration of mortality and morbidity (POSSUM) was 58.3%. There was not perioperative mortality, despite the mortality prediction for Portsmouth-POSSUM (P-POSSUM) being 5.07%. No differences were observed between the chemotherapy regimen (P=0.72) or the kind of the surgery-simple or combined (P=0.58). CONCLUSIONS: Neoadjuvant chemotherapy as a systemic treatment for stage IV colon cancer does not indicate surgery contraindication nor increases postoperative morbimortality by a significant amount. KEYWORDS: Stage IV colon cancer; neoajuvant chemotherapy; physiological and operative severity score for the enumeration of mortality and morbidity (POSSUM); surgical morbidit

Oxaliplatin, irinotecan and capecitabine as first-line therapy in metastatic colorectal cancer (mCRC): a dose-finding study and pharmacogenomic analysis

A dose-finding study was performed to evaluate the dose-limiting toxicity (DLT), maximum-tolerated dose (MTD) and the recommended dose (RD) of escalating the doses of capecitabine and fixed doses of irinotecan and oxaliplatin on a biweekly schedule for metastatic colorectal cancer patients (mCRC). A pharmacogenomic analysis was performed to investigate the association between SNPs and treatment outcome. METHODS: Eighty-seven chemotherapy-naive mCRC patients were recruited through a two-step study design; 27 were included in the dose-finding study and 60 in the pharmacogenomic analysis. Oxaliplatin (85 mg m(-2)) and CPT-11 (150 mg m(-2)), both on day 1, and capecitabine doses ranging from 850 to 1500 mg m(-2) bid on days 1-7 were explored. Peripheral blood samples were used to genotype 13 SNPs in 10 genes related to drug metabolism or efficacy. Univariate and multivariate Cox analysis was performed to examine associations between SNPs, ORR and PFS. RESULTS: The capecitabine RD was 1000 mg m(-2) bid. Diarrhoea and neutropenia were the DLTs. After a median follow-up of 52.5 months, the median PFS and OS were 12 (95% CI; 10.6-13.4) and 27 months (95% CI; 17.2-36.8), respectively.The GSTP1-G genotype, the Kohne low-risk category and use of a consolidation approach strongly correlated with decreased risk of progression. Patients with all favourable variables showed a median PFS of 42 months vs 3.4 months in the group with all adverse factors. A superior clinical response was obtained in patients with one GSTP1-G allele as compared with GSTP1-AA carriers (P=0.004). CONCLUSION: First-line therapy with oxaliplatin, irinotecan and capecitabine is efficient and well-tolerated. The GSTP1 polymorphism A>G status was significantly associated with ORR and PFS in mCRC treated with this triplet therapy

Nuevas aplicaciones y factores pronóstico de la radioembolización hepática en pacientes con metástasis de cáncer colorrectal

Introducción: El objetivo del tratamiento de los pacientes (ptes) con cáncer colorrectal (CCR) metastásico a nivel hepático es la cirugía. El abordaje de estos ptes difiere si se considera que las metástasis son resecables (cirugía y quimioterapia (QT) basada en fluoropirimidinas), potencialmente resecables (enfermedad que puede llegar a hacerse resecable tras la respuesta a un tratamiento que se basa en combinación de QT con agentes biológicos) o irresecables (la intención del tratamiento es paliativa, en un intento de prevenir la progresión y prolongar la supervivencia con la mejor calidad de vida). Además existen otras opciones locorregionales específicamente dirigidas al tratamiento de la afectación tumoral en el hígado, como la radioembolización (RE), que pretende administrar selectivamente en las metástasis una dosis de irradiación potencialmente letal para el tejido neoplásico y que no dañe de forma relevante el parénquima hepático no tumoral, aprovechando la diferente vascularización del hígado tumoral (vascularización preferentemente arterial). Diferentes estudios aleatorizados fase II y III han sugerido que esta técnica es factible, segura y que puede tener un impacto positivo en la supervivencia de los ptes con CCR estadio IV con afectación hepática, fundamentalmente en ptes refractarios. Su papel cuando se administra de manera concurrente a una primera línea para enfermedad metastásica es hoy en día más controvertido. Por ello, en nuestro centro, se ha administrado como terapia de consolidación, en aquellos ptes que han respondido al tratamiento sistémico pero que aun así no son candidatos a una resección quirúrgica de las metástasis hepáticas. Cabe destacar que muchos de los esquemas de QT aprobados para el CCR incluyen fármacos antiangiogénicos (el más empleado, el Bevacizumab). La disminución de la red capilar y la alteración de la vascularización tumoral podrían alterar la eficacia del tratamiento con microesferas. Métodos: Administración de RE tras respuesta (RP) o estabilización (SD) según criterios RECIST 1.1 al tratamiento sistémico previo, manteniendo criterios de irresecabilidad, independientemente del número de líneas o tipo de fármacos empleados. El objetivo principal es la supervivencia global (SG), supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia libre de progresión hepática (SLPH). Resultados: 61 ptes con CCR metastásico a nivel hepático fueron tratados con RE entre 2004 y 2013. El 67% tenía enfermedad exclusiva hepática y en el 98% de los casos fue bilobar. La mayoría (62%) obtuvo una RP tras la QT previa a RE. Los restantes tenían enfermedad estable en el momento de la RE. La mediana del número de líneas de QT antes de la RE fue de 1 (1-4). La mediana de SLP, SLPH y SG fue de 8 meses (IC95%: 6,8-9,1), 9 meses (IC95%: 7,9-10,1) y 17 meses (IC95%: 13,6-20,4), respectivamente. La SLP y SG fue significativamente superior si la RE fue administrada a modo de consolidación tras la primera línea de QT (C1L), con respecto a si la RE se administró tras la segunda o más líneas de QT (CnL). [9 meses (IC95%: 8,1-9,9) frente a 7 meses (IC95%: 6-7,9); p = 0,012], [20 meses (IC95%: 17,2-22,7) frente a 11 meses (IC95%: 7,04 -14,9); p = 0.019]. La SLP, SLPH y SG también fueron significativamente superiores en pacientes que obtuvieron una RP con la QT previa a RE en comparación con aquellos en los que se objetivó SD [9 meses (IC95% 8.1-9.8) frente a 6 meses (IC95% 5.2-6.7); p = 0.002], [9 meses (IC95% 7.5-10.4) vs 7 meses (IC95% 5.4-8.5)]; p = 0.03] y [21 meses (IC95% 16.9-25) vs 11 (IC 95% 7.9-14.1); p = 0.003]. La administración previa a la RE de Bevacizumab fue un factor pronóstico independiente de peor SLP, SLPH y SG. Conclusiones: La RE como tratamiento de consolidación a una QT previa en pacientes con CCR estadio IV por afectación hepática es eficaz si se administra en ptes que han alcanzado una RP a la primera línea de QT y no han recibido previamente Bevacizumab

Nuevas aplicaciones y factores pronóstico de la radioembolización hepática en pacientes con metástasis de cáncer colorrectal

Introducción: El objetivo del tratamiento de los pacientes (ptes) con cáncer colorrectal (CCR) metastásico a nivel hepático es la cirugía. El abordaje de estos ptes difiere si se considera que las metástasis son resecables (cirugía y quimioterapia (QT) basada en fluoropirimidinas), potencialmente resecables (enfermedad que puede llegar a hacerse resecable tras la respuesta a un tratamiento que se basa en combinación de QT con agentes biológicos) o irresecables (la intención del tratamiento es paliativa, en un intento de prevenir la progresión y prolongar la supervivencia con la mejor calidad de vida). Además existen otras opciones locorregionales específicamente dirigidas al tratamiento de la afectación tumoral en el hígado, como la radioembolización (RE), que pretende administrar selectivamente en las metástasis una dosis de irradiación potencialmente letal para el tejido neoplásico y que no dañe de forma relevante el parénquima hepático no tumoral, aprovechando la diferente vascularización del hígado tumoral (vascularización preferentemente arterial). Diferentes estudios aleatorizados fase II y III han sugerido que esta técnica es factible, segura y que puede tener un impacto positivo en la supervivencia de los ptes con CCR estadio IV con afectación hepática, fundamentalmente en ptes refractarios. Su papel cuando se administra de manera concurrente a una primera línea para enfermedad metastásica es hoy en día más controvertido. Por ello, en nuestro centro, se ha administrado como terapia de consolidación, en aquellos ptes que han respondido al tratamiento sistémico pero que aun así no son candidatos a una resección quirúrgica de las metástasis hepáticas. Cabe destacar que muchos de los esquemas de QT aprobados para el CCR incluyen fármacos antiangiogénicos (el más empleado, el Bevacizumab). La disminución de la red capilar y la alteración de la vascularización tumoral podrían alterar la eficacia del tratamiento con microesferas. Métodos: Administración de RE tras respuesta (RP) o estabilización (SD) según criterios RECIST 1.1 al tratamiento sistémico previo, manteniendo criterios de irresecabilidad, independientemente del número de líneas o tipo de fármacos empleados. El objetivo principal es la supervivencia global (SG), supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia libre de progresión hepática (SLPH). Resultados: 61 ptes con CCR metastásico a nivel hepático fueron tratados con RE entre 2004 y 2013. El 67% tenía enfermedad exclusiva hepática y en el 98% de los casos fue bilobar. La mayoría (62%) obtuvo una RP tras la QT previa a RE. Los restantes tenían enfermedad estable en el momento de la RE. La mediana del número de líneas de QT antes de la RE fue de 1 (1-4). La mediana de SLP, SLPH y SG fue de 8 meses (IC95%: 6,8-9,1), 9 meses (IC95%: 7,9-10,1) y 17 meses (IC95%: 13,6-20,4), respectivamente. La SLP y SG fue significativamente superior si la RE fue administrada a modo de consolidación tras la primera línea de QT (C1L), con respecto a si la RE se administró tras la segunda o más líneas de QT (CnL). [9 meses (IC95%: 8,1-9,9) frente a 7 meses (IC95%: 6-7,9); p = 0,012], [20 meses (IC95%: 17,2-22,7) frente a 11 meses (IC95%: 7,04 -14,9); p = 0.019]. La SLP, SLPH y SG también fueron significativamente superiores en pacientes que obtuvieron una RP con la QT previa a RE en comparación con aquellos en los que se objetivó SD [9 meses (IC95% 8.1-9.8) frente a 6 meses (IC95% 5.2-6.7); p = 0.002], [9 meses (IC95% 7.5-10.4) vs 7 meses (IC95% 5.4-8.5)]; p = 0.03] y [21 meses (IC95% 16.9-25) vs 11 (IC 95% 7.9-14.1); p = 0.003]. La administración previa a la RE de Bevacizumab fue un factor pronóstico independiente de peor SLP, SLPH y SG. Conclusiones: La RE como tratamiento de consolidación a una QT previa en pacientes con CCR estadio IV por afectación hepática es eficaz si se administra en ptes que han alcanzado una RP a la primera línea de QT y no han recibido previamente Bevacizumab