Synthesis of 18-Membered Cyclic Hexapeptide in Chloptosin Halfmer

Chloptosin was isolated from the culture broth Streptomyces strain MK498-98F in a screen for apoptosis-inducing agents. Many Anticancer agents such as paclitaxel(taxol), adriamycin, vinblastin are known to induce apoptosis in cultured neoplastic cells. However human carcinoma cells are often resistant to apoptosis when treated with these drugs. This phenotype may partly explain the poor therapeutic effect of cancer chemotherapy on most solid tumor. Chloptosin can overcome the limit as presenting anticancer acitivities on human carcinoma cells. The structure of chloptosin is dimeric cyclohexapeptide consisting of D-valine, (3S)-, (3R)-piperazic acid, O-methyl-L-serine, D-threonine, (2S,3aR,8aR)-6-chloro-3a-hydroxy-2,3,3a,8a-hexahydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylic acid. We tried to synthesize piperazic acid derivatives with various protecting groups to couple with other amino acids. N¹ Moieties of (3R)- and (3S)-piperazic acids were protected by Cbz(benzyloxycarbonyl) group and N² moiety of (3S)-piperazic acid derivative was protected by Fmoc(9-fluorenylmethylcarbonyl) group. Coupling between D-threonine and O-methyl-L-serine was carried out using DCC and HOBt. This dipeptide was then coupled with (3R)-piperazic acid derivative in the presence of HATU as a coupling agent, and HOAt as a racemization suppressing agent. (3S)-Piperazic acid derivative and D-valine derivative were coupled with the tripeptide sequentially using a chlorinating agent, 1-chloro-N,N,2-trimethylpropenylamine, to provide the pentapeptide. The linear hexapeptide was synthesized by combining L-6-chloropyrroloindoline derivative to the pentapeptide. Deprotection of the allyl and Troc groups afforded the linear hexapeptide which was ready for the crucial cyclization. Thus, the target 18-membered cyclic hexapeptide was successfully synthesized by using HOAt, HATU and DIEA as peptide coupling condition. In conclusion, the final macrocyclization was afforded in overall yield 4% in 14 steps. Study for the completion of the synthesis of chloptosin halfmer is under investigation in our laboratories.;대부분의 항암제는 암세포의 각종 대사경로에 개입하여 주로 핵산의 합성을 억제하거나 항암활성을 나타내는 약제이다. 기존에 잘 알려진 paclitaxel(taxol)¹, adriamycin², vinblastin 등은 cultured neoplastic cell에서 세포사멸을 유발한다. 그러나 이들 항암제는 암세포에만 선택적으로 작용하는 것이 아니라 정상세포, 특히 세포분열이 활발한 조직세포에도 손상을 입히기 때문에 골수기능저하, 위장장애, 탈모증 등의 여러 가지 부작용이 나타나게 된다. Umezawa group에 의해 Streptomyces strain MK498-98F의 배양액으로부터 추출된 세가지 물질(polyoxypeptin A, B, chloptosin) 중 하나인 chloptosin은 human carcinoma cell에서 세포사멸 효과를 선택적으로 유도하는 항암기전과 항균성을 갖고 있다.³ Chloptosin의 구조는 dimeric 18-membered cyclohexapeptide로 D-valine, (3R)- 과 (3S)-piperazic acid, O-methyl-L-serine, D-threonine, (2S,3aR,8aR)-6-chloro-3a-hydroxy-2,3,3a,8a-hexa-hydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylic acid 로 구성되어 있다. (3R)-, (3S)-piperazic acid는 다른 아미노산과의 결합을 위하여 다양한 protecting group을 사용하였다. (3R)-과 (3S)-piperazic acid의 N¹부분은 Cbz그룹으로 protection해 주었는데, 이때 N²부분까지 protection 되는 것을 막기 위해 condition 조절에 주의를 기울여야 했다. 또 (3S)-piperazic acid의 경우 N²부분까지 Fmoc 그룹으로 protection해 주어, 선택적으로 어느 하나의 보호기만 deprotection 함으로써 coupling 반응을 진행시킬 수 있었다. D-threonine와 O-methyl-L-serine의 결합은 DCC, HOBt를 이용하여 수행하였다. 이 dipeptide는 HATU를 coupling agent로, HOAt를 racemization suppressing agent로 사용하여 (3R)-piperazic acid 유도체와 coupling 해 주었다. 이후 (3S)-piperazic acid, D-valine 유도체가 순차적으로 결합되어 pentapeptide linear precursor를 총 10단계, 17% 수득률로 얻을 수 있었다. 이때 piperazic acid 유도체의 입체장애 및 N²부분의 낮은 친핵성 때문에 반응 조건을 조절하여 여러 차례 결합 반응을 시도하였고, 1-chloro-N,N,2-trimethylpropenylamine이라는 chlorinating reagent를 사용함으로써 결합을 성공적으로 수행할 수 있었다. 다음으로 HOAt와 HATU를 이용하여 pentapeptide에 6-chloropyrroloindoline moiety를 결합시켜 hexapeptide를 합성한 후, Pb/Cd couple을 이용하여 valine moiety의 amino group을 보호하고 있던 Troc 그룹을 제거하고 [Pd(Ph₃P)₄], PhSiH₃를 이용하여 6-chloropyrroloindoline moiety의 카르복시산을 보호하고 있던 allyl 그룹을 deprotection 시키고 난 후, HATU, HOAt를 이용하여 거대고리화 반응을 진행시켜 총 14단계 4%의 수득률로 18-membered cyclic hexapeptide 완성하였다.Ⅰ. 서론 = 2 1. Chloptosin 의 합성 배경 = 2 2. Chloptosin Halfmer의 구조 및 특성 = 3 3. Cyclopeptide구조를 지닌 화합물들의 활성 및 특징 = 5 Ⅱ. 결과 및 고찰 = 9 1. 거대고리 선형부분의 합성 = 10 2. 인돌 유도체와의 결합 반응 및 거대고리화 반응 = 14 Ⅲ. 결론 = 16 Ⅳ. 실험방법 = 17 1. General Procedure = 17 2. Synthesis = 18 Ⅴ. 참고 문헌 = 27 Ⅵ. 부록 Spectra = 29 Abstract = 6

Research on the Software Technology Development Plan for Information Superhighway

funder : 과학기술부agency : 한국전자통신연구원agency : Electronics and Telecommunications Research Institute본 연구는 21세기 정보화 시대에 효과적으로 대비하기 위하여 초고속정보화 추진을 이한 국가 소프트웨어기술개발계획(SFOTECH 2015)을 수립하는데 목적을 두고 수행되었다. 본 연구에서는 범정부 차원에서 중점적으로 추진해 나갈 주요 응용서비스로서 국가공공정보, 산업경제정보, 국민생활정보 그리고 정보서비스 기반구축 등 네 가지 부문에서 12개의 응용서비스에 대한 시나리오를 작성하고 분석을 행하였다. 국가공공부문에서는 행정의 투명성과 효율성을 제고하고 대민 복합서비스 구현으로 행정의 생산성과 국민 복지향상을 도모하기 위한 ONE-STOP 전자민원서비스, 행정정보전자게시판서비스, 원격의료서비스를 중심으로 한 바람직한 미래의 모습을 상정하였다. 산업경제부문에서는 초고속 정보통신 이용환경하에서의 생산성과 경쟁력을 제고하기 위한 선도적 분야로서 원격회의 및 재택근무, 전자거래서비스, 산업정보 및 생산자동화서비스 분야를 고려하였으며, 국민생활부문에서는 국민생활의 질을 향상하기 위한 디지탈 홈 서비스, 원격교육 서비스, 원격영상 서비스 등을 대표적인 분야로 상정하였다. 정보서비스 지원분야에서는 정보서비스 기반구축 지원을 위한 정보망 관리기술, 정보기술교육, 기술정보유통 기술지원 등의 분야를 중심으로 분석을 행하였다. 본 연구에서 선정된 과제는 실감형 지적 인터페이스 기술개발, 통합정보에이젼트 개발, 멀티미디어 정보서버 기술개발, 초고속정보화 기술 표준환경 구축개발, 초고속정보통신망 보안 S/W개발, 초고속정보망 분산서비스기반 기술개발, 초고속정보화 시대 인재양성 체제 및 기술개발, 초고속기술 정보유통 시스템개발 등 모두 8개의 대과제, 19개의 중과제와 47개의 소과제가 대상기술로 선정되었다