Relationship in Pharmaceutical Prices and Volume at a Tertiary Teaching Hospital in Korea

Drug price control policy has been employed in many countries to contain increasing pharmaceutical costs, although its effectiveness is controversial. The aim of this study is to examine the relationship between price and the pharmaceutical utilization by analyzing empiric data. We analyzed how prices(either actual transaction prices or reimbursement prices) affected the use of pharmaceuticals(n=120) prescribed from January 1, 2005 to December 30, 2010 in a tertiary university teaching hospital by employing generalized linear regression models. We found the association between actual transaction prices and in-hospital use of drugs in 47 items (39%). On the other hand, 63(58%) out of 108 items showed connection between reimbursement prices and out-of-hospital use of medicines. We further investigated 5 different drug classes; antihypertensive drugs showed some relationship between the in-hospital utilization and the actual transaction prices, whereas antipsychotics, NSAIDs and anti-ulcer agents showed the association between the out-of-hospital utilization and reimbursement prices. Higher accessibility to reimbursement prices might allow doctors to show a greater response in the out-of hos-pital utilization. In conclusion, price control may generate a limited effect in containing pharmaceutical expenditures. To control rising pharmaceutical costs, policies influencing demand-side(i.e. pharmaceutical utilization) should be paid more attentions.;공적 사회보장제도로 의료보험제도를 시행하고 있는 여러 나라에서 급속히 증가하는 약제비를 억제하고자 약가통제 정책을 사용하여 왔으나 이의 정책성과에 대해서는 회의적인 시각이 커지고 있다. 그러나 이러한 시각을 뒷받침할 실증 자료는 아직 부족한 형편이다. 이에 본 연구에서 약품의 가격요인과 약품 사용량의 상관관계를 실증자료를 이용하여 분석하고자 하였다. 2005년 1월부터 2010년 12월까지 72개월 동안 조사대상 의료기관에서 사용한 의약품 중 일부 품목에 대하여 약품의 구입단가 또는 보험상한가(가격요인)와 해당약품의 처방량(사용량)의 상관관계를 일반선형모형(generalized linear regression models)을 이용하여 분석하였다. 본 연구결과 120개 품목 중 39%에 해당하는 47개 품목에서 약품의 구입단가와 원내 처방량 사이에 연관성이 있음이 확인되었다. 보험상한가와 원외 처방량에 대한 분석은 108개 품목을 대상으로 하였고, 이 중 연관성을 나타낸 품목은 58%에 해당하는 63개 품목이었다. 원내와 원외에서 사용한 의약품 중 가격요인과 처방량의 연관성이 공통으로 나타난 품목은 26개로 22%에 해당하였다. 복지부 효능군 분류에 따라 주요 효능군 5개를 선정하여 하위 분석을 실시한 결과 구입단가와 원내 처방량의 연관성을 보인 효능군은 혈압강하제였으며 보험상한가와 원외 처방량의 연관성을 보인 효능군은 정신신경용제, 해열진통소염제, 소화성궤양용제로 나타났다. 원내 처방보다 원외 처방에서 가격요인과 처방량의 연관성을 보인 품목이 많은 것은 연구대상 의료기관의 처방의들이 구입단가보다 보험상한가의 정보에 노출될 기회가 상대적으로 많기 때문인 것으로 추측할 수 있었다. 본 연구를 통하여 조사대상 의약품 중 원내 사용인 경우 39% 품목에서, 원외 사용인 경우 58% 품목에서 약품의 가격과 사용량이 서로 연관성을 보였으며, 원외 사용인 경우 가격요인이 하락할 때 사용량이 증가하는 경향이 두드러지게 나타났다. 앞으로 약제비 절감을 위해서는 기존의 가격억제뿐만이 아니라 사용량 요인을 중요시하는 정책이 필요하며, 효율적인 약물 사용을 위한 처방자의 처방행태 및 유인구조를 개선하는 노력과 함께 전국적으로 확대 실시되는 DUR(Drug Utilization Review, 의약품 사용평가) 등의 정착을 위해 노력해야 할 것이다.Ⅰ. 서론 1 II. 연구목적 5 III. 연구방법 6 A. 자료수집 6 B. 연구방법 10 C. 통계학적 처리 11 IV. 연구결과 12 A. 구입단가와 원내 처방량의 상관관계 13 B. 보험상한가와 원외 처방량의 상관관계 16 C. 가격요인과 처방량의 상관관계 공통품목 19 D. 주요 효능군별 경향성 검토 20 V. 고찰 25 A. 정책적 시사점 29 B. 연구의 한계 및 향후 연구에 대한 제언 31 VI. 결론 32 참고문헌 34 ABSTRACT 3

Comparison of tooth movements with the three dimensions of NiTi arch wire in self-ligation bracket for decrowding on the lower anterior dentition

본 연구의 목적은 하악 모형의 타이포돈트에서 치아밀집을 만든 후, 자가 결찰형인 Damon 3^? 브라켓과 NiTi 와이어(.012", .014", .016")를 사용하여 와이어의 직경 변화에 따른 Irregularity index(치열불규칙지수) 변화량과 이동 소요시간을 비교하여 치아이동 양상을 평가 하는 것이다. 실험 장치로는 치아이동 시뮬레이션 장치인 Calorific Machine^? 치아모형의 3차원 분석을 위해 Rapidform 2004™를 이용하였다. 인공치조골부에 하악 6전치와 양측 제2소구치, 제1대구치를 포함한 10개의 실험용 치아를 식립하고, Damon 3^? 브라켓을 하악치열에 부착한 후 .012", .014", .016" NiTi 와이어를 각 군 별로 삽입하였다. 각 군마다 5회씩 반복 실험하였고 실험전, 후의 모형을 1mm 단위의 CT를 촬영한 후 이를 V-Works 4.0™(사이버메드, Seoul, Korea)을 이용하여 3차원 데이터로 변환한 후, 모형에 삽입한 기준 표지점에 Rapidform 2004™를 이용하여 중첩하였다. 실험전, 후 치아에 식립한 금속구의 변화량을 통해 irregularity index(IRI)를 측정하였으며 X축 변위량(수평변위), Y축 변위량(수직변위), Z축 변위량(전후방 변위)을 계측한 후 ANOVA 모형으로 다음과 같은 결과를 얻었다. IRI 변화량의 평균과 표준편차는 .012″NiTi군은 6.21±0.41mm, 014″NiTi군에서는 6.21±1.91mm, .016″NiTi군에서는 7.30±0.62mm이며 세 군 간에 통계적으로 유의성 있는 차이는 없었다. 치아이동 소요시간은 .012″NiTi군은 146초이며, .014″NiTi군은 96초, .016″NiTi군은 42초로 세 군 간에 유의성 있는 차이를 보였다(p<0.01). 치아이동 양상은 세 군 모두에서 정출이 일어났으며 치관에서는 좌우측 견치(p<0.05)와 우측 측절치((p<0.05)에서, 치근에서는 우측 측절치와 견치(p<0.05)에서만 유의성 있는 차이를 보였는데, 특히 .016″NiTi군에서 정출량이 크게 나타났다. 수평변위인 Z축에서는 대부분 순측이동을 보였으며 치관에서는 우측 측절치에서(p<0.05), 치근에서는 좌우측 견치에서(p<0.01), 세 군 간에 유의한 차이를 보였다. 이 연구를 통해 하악 전치부의 밀집 해소 시 호선의 직경 변화에 따른 개개 치아의 이동 양상을 정량적으로 평가 할 수 있었고, 자가결찰 브라켓을 사용하여 실제 임상에서 초기 배열을 위한 호선 선택 시 도움이 될것으로 생각된다.;This study was designed to investigate the differences of the tooth movement depending on the NiTi arch wire dimensions and self-ligation bracket(Damon 3^?) using the Calorific machine system^? and the Rapidform 2004™. The Calorific machine^? is the typodont simulation system in which the whole tooth movement process can be observed. The Rapidfom 2004™ is 3D-reverse remodeling software for 3D analysis of a dental model. The experimental teeth were embedded in lower artificial dental arch of the Calorific machine^?. The Damon 3^? brackets were bonded to the experimental teeth and .012"NiTi, .014"NiTi, .016" NiTi arch wire was engaged to the brackets. Irregularity index was obtained by measuring the positional changes of the steel balls, which were inserted to the teeth as a reference point before and after the experiment. Three dimensional changes in tooth movement were measured with superimposition of pre-experiment and post-experiment in the Rapidform 2004TM. Each experiment was repeated five times and the statistical analysis was performed with one way ANOVA. The results were as follows. 1. There was no statistically significant difference of the irregularity index among three groups(p>0.05). 2. There was statistically significant difference of the elapsed time among three groups(p<0.01). 3. All teeth showed extrusion but statistically significant difference was found in the left and right canines(p<0.05) and right lateral incisors(p<0.05). 4. All four incisors were found uncontrolled labial tipping in .016" NiTi group. The above results suggested that individual tooth movement was different with regard to dimensional changes of arch wires and the application of Damon 3? bracket for decrowding on lower anterior dentition. This study could be a useful information that when the selection of brackets and arch wires were used for the initial alignment of teeth.논문개요 V Ⅰ. 서론 1 Ⅱ. 실험재료 및 방법 4 A. 실험재료 4 1. Calorific machine^R의 기본구조 4 2. Damon 3^R 브라켓 & Archwire 7 3. 실험용 몰드의 형성 7 B. 실험방법 8 1. 초기모형제작 8 2. 치아 밀집의 해소 8 3. CT촬영 및 컴퓨터 프로그램을 이용한 데이터 계측 10 4. 실험용 치아 이동양상 평가 방법 11 5. 통계처리 11 Ⅲ. 실험결과 14 Ⅳ. 고찰 21 Ⅴ. 결론 27 참고문헌 28 ABSTRACT 3

Local accumulation of hydrogen peroxide in centrosome through peroxiredoxin I phosphorylation by cdk1 is required for mitotic entry

PrxI is phosphorylated on Thr 90 by Cdk1, a mitotic kinase and inactivated in HeLa cells(1). The PrxI phosphorylation was observed during mitosis but virtually undetectable during interphase. Here we show that the threonine phosphorylation is specific to PrxI associated with centrosome by immunoblot analysis of isolated centrosome fractions and the use of confocal microscopy. The local inactivation of PrxI would permit transient accumulation of H2O2 around centrosome, in which many cell cycle proteins including Cdk1, Cdc14B, and Cdh1 are located. Upon exposure of cells to low levels of H2O2, Cdc14B undergoes a reversible inactivation as the result of disulfide formation between the Cys-314 and Cys-228. Flow cytometry analysis using hydrogen peroxide sensor, Hyper, revealed that the levels of intracellular hydrogen peroxide fluctuate during cell cycle progression and rise to the highest in mitotic stage. The reduction of hydrogen peroxide in centrosome by the overexpression of centrosome targeting catalase inhibited mitotic entry and Cdk1 activation around centrosome at the transition stage from G2 to M, indicating the local accumulation of hydrogen peroxide around centrosome is a key factor for mitotic entry. Based on the results, we propose a model illustrating the significance of centrosome specific PrxI phospho-inactivation. In centrosomes of cells at the stage of entry into mitosis, Cdk1 is partially activated following cyclin B accumulation and phosphorylates PrxI, thereby inactivating PrxI. The PrxI inactivation would lead to accumulation of H2O2 around the centrosome, which promotes inactivation of Cdc14B. Consequently, Cdh1, a substrate of Cdc14B, remains phosphorylated and thereby detached from anaphase promoting complex/cyclosome(APC/C). Because APC/C complex requires its association with cdh1 for Plk1 and cyclin B ubiquitination activity, inactivation of Cdc14 B thus prevents the degradation of Polo-like kinase1 (Plk1) and cyclin B and the decay of Cdk1 activity during mitotic phase. In this study, we present that hydrogen peroxide is an important positive factor for centrosomal Cdk1 activation at the G2 to M transition and required for mitotic entry.;이전 연구에서 PrxI은 HeLa cell에서 mitotic kinase인 Cdk1에 의해서 threonine 90번 잔기가 인산화 됨으로 인해서 불활성화가 된다는 사실이 보고 되어진 바 있다. PrxI의 인산화는 세포 주기 중 세포분열기에서 관찰이 되며, 간기 동안에는 관찰되지 않는다. 이 결과에서 우리는 PrxI 의 threonine 90번 잔기의 인산화가 세포의 중심체에서 특이적으로 일어난다는 사실을 중심체 분리를 통한 실험 방법에서 뿐만아니라 HeLa cell, A431, MCF7 cell에서 공초점 현미경을 이용한 관찰을 통해서 알 수 있었다. PrxI의 국소적인 불활성화는 많은 세포 주기 조절 단백질들이 위치하고 있는 중심체 주변에 일시적인 활성산소(H2O2)의 농도를 증가시키게 된다. 세포가 낮은 농도의 활성 산소에 노출되게 되면 탈 인산화 효소인 Cdc14B의 cysteine 314번 잔기와 228번 잔기 사이에 이황화 결합이 형성이 되어 가역적인 불활성화를 초래하게 된다. 활성 산소 탐지 센서인 Hyper plasmid와 세포 유속 분석기를 이용해서 세포 내 활성산소의 양이 세포 주기가 진행하는 동안에 증가와 감소가 일어나고, 특히 세포분열기 단계에서 가장 높은 양의 활성산소가 존재한다는 것을 알 수 있었다. 중심체로 이동하게 만들어진 catalase를 이용하여 중심체에서 활성 산소를 인위적으로 감소시키면 mitotic entry를 저해하고 G2에서 세포분열기로 전이되는 단계에서 중심체 주변의 Cdk1활성이 저해된다. 이를 통하여 중심체 주변의 국소적인 활성 산소의 축적이 mitotic entry를 위해서 중요하다는 사실을 알게 되었다. 이러한 결과를 바탕으로 우리는 중심체에서 특이적으로 PrxI의 인산화로 인해 불활성화 되어 축적되는 H2O2와 Cdk1의 활성화를 중심으로 새로운 모델을 제시하였다. Mitotic entry를 위하여 세포의 중심체에서는 cyclinB의 축적에 따라 Cdk1이 부분적으로 활성화되어 PrxI이 인산화되고, 이러한 PrxI의 불활성화는 중심체 주변에 일시적인 활성 산소의 축적을 야기하여 Cdc14B를 불활성화 시키게 된다. 결과적으로 Cdc14B의 기질인 Cdh1은 인산화되어 APC/C (Anaphase Promoting Complex/Cyclosome)으로부터의 결합이 떨어져 불활성화 된다. APC/C는 Plk1(Polo-like kinase1)과 cyclin B의 ubiquitination 활성을 위하여 cdh1과의 결합이 필수적인데 상위에서 Cdc14B의 불활성화로 인하여 Plk1과 Cyclin B가 분해되지 않고 축적되어 cdk1역시 활성을 가지게 된다. 이 연구에서는 활성 산소가 G2에서 세포분열기로의 전이에서 중심체의 Cdk1의 활성에 중요한 요소로 작용한다는 사실을 증명하였다.Introduction 1 I. The Cell cycle 2 I-A. Cyclin and Cdk (Cyclin dependent kinase) 2 I-B. APC/C (Anaphase Promoting Complex/Cyclosome ) 5 I-C. Centrosome 10 II. The functions of ROS 14 II-A. H2O2 as a signal mediator 14 II-B. Antioxidant enzyme 16 II-C. Source of ROS 20 III. Relationship between ROS and cell cycle 24 IV. Relationship between Ca2+ and cell cycle 28 V. The specific aims of the thesis 32 Materials and Methods 34 1. Materials 35 2. Cell culture and Transfection 36 3. Cell cycle synchronization 36 4. Plasmids and siRNAs 37 5. Detection of Oxidized Cdc14B by biotinyl-cysteine labeling assay 38 6. Protein purification 40 7. In vitro Cdc14B phosphatase assay 40 8. Centrosome fractionation 42 9. Flow Cytometry 43 10. Immunoblot analysis and immunoprecipitation 43 11. Immunofluorescence analysis 44 12. Retrovirus construction 45 13. Statistical analysis 46 Results 47 1. Fluctuation of endogenous intracellular ROS level 48 2. Requirement of ROS during cell cycle progression 53 3. The phosphorylation of PrxI(T90) throughout cell cycle 60 4. The phosphorylation of Prx1 in mitotic centrosome 64 5. Reduction of ROS inhibition at G2 to M transition 75 6. The regulation of Cdk1 activity in centrosome by H2O2 79 7. A mitotic phosphatase, Cdc14B oxidation by H2O2 85 8. Inactivation of Cdc14B by H2O2 95 9. Centrosome localization of GFP-Cdc14B protein 98 10. Oxidation assay of Cdc14B, Cdc25B and Cdc25C 100 11. Cell Cycle regulators are enriched in centrosomes 104 12. Inhibition of mitotic entry by blocking local accumulation of H2O2 around centrosome 105 13. Facilitated centrosomal Cdk1 activation by accumulated H2O2 115 Discussion 125 References 129 Appendix 137 논문개요 138 Acknowledgement 14