Diagnostic yield of a bronchoalveolar lavage fluid galactomannan assay in patients with negative serum galactomannan results suspected to have invasive pulmonary aspergillosis

Background: There are limited data in real clinical practice on the diagnostic value of a bronchoalveolar lavage (BAL) fluid galactomannan (GM) assay in patients with suspected invasive pulmonary aspergillosis (IPA) who had negative serum GM results. Thus, we investigated the diagnostic performance of a BAL GM assay in patients with negative serum GM assay results who were suspected to have IPA. Methods: This study was performed between May 2008 and April 2019 at a tertiary care hospital in Seoul, South Korea. All patients with suspected IPA whose serum GM assays revealed negative results who sequentially underwent BAL were enrolled in this study. Patients were classified as having disease that was proven, probable, possible and not IPA the revised definition of European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group in 2019. Results: A total of 341 patients with suspected IPA including 4 cases of proven IPA, 38 case of probable IPA, 107 cases of possible IPA, and 192 patients without IPA were enrolled. Of these 341 patients, 107 (31%) with possible IPA were excluded from the final analysis. Of 42 patients with proven and probable IPA who had initial negative serum GM results, 24 (57%) had positive BAL GM results (n = 24) or BAL fungal culture results (n = 8). Among the remaining 18 (43%) patients, 2 (5%) were diagnosed with proven IPA by histopathologic examination of a transbronchial lung biopsy, 6 (14%) with probable IPA by a subsequent sputum fungal culture, and 12 (29%) with probable IPA by a repeated serum GM assay after BAL. Of 192 patients without IPA, 14 (7%) had positive BAL GM results (n = 14) or BAL fungal culture results (n = 8). In addition, BAL revealed evidence of other opportunistic infections including Pnuemocystis. jirovecii pneumonia (14% [26/190]), cytomegalovirus (CMV) pneumonia (5% [9/188]), and respiratory viral pneumonia (6% [12/193]). Conclusion: BAL in patients with suspected IPA who had initial negative serum GM results provided additional diagnostic yield in approximately half of patients with the evidence of another co-infection.|연구배경: 혈청 갈락토만난이 음성으로 확인된 침습성 폐 아스페르길루스증 의심환자에서 기관지 폐포 세척액 갈락토만난의 진단적 유용성에 대한 데이터는 실제 임상현장에서 부족하다. 따라서 본 연구에서는 침습성 폐 아스페르길루스증이 의심되나 혈청 갈락토만난이 음성인 경우, 기관지 폐포 세척액의 진단적 유용성에 대해 알아보고자 하였다. 방법: 본 연구는 2008 년 5 월부터 2019 년 4 월까지 3차 대학병원에서의 의무기록을 후향적으로 분석하여 이루어졌다. 침습성 폐 아스페르길루스증이 의심되나 혈청 갈락토만난 검사 결과가 음성이고 이후 기관지 폐포 세척술을 받은 환자 모두가 연구에 등록되었다. 환자들은 개정된 2019년 EORTC/MSG 정의에 따라 proven, probable, possible, 그리고 not IPA로 분류되었다. 결과: 4명의 proven IPA, 38명의 probable IPA, 107명의 possible IPA, 192 명의 not IPA를 포함하여 총 341 명의 환자가 연구에 등록되었다. 107명의 possible IPA는 최종 분석에서 제외하였다. 혈청 갈락토만난 결과가 음성이었던 proven 또는 probable IPA 환자 42 명 중 24 명 (57 %)은 기관지 폐포 세척액 갈락토만난 결과가 양성으로 확인되었고, 기관지 폐포 세척액 갈락토만난 결과가 음성으로 확인된 나머지 18명 (43 %) 중 2명 (5 %)은 조직학적 검사로 proven IPA, 6명 (14 %)은 반복적인 객담 곰팡이 배양으로 probable IPA, 그리고 12명 (29%)은 기관지 폐포 세척술 시행 이후 반복적인 혈청 갈락토만난 검사로 probable IPA로 진단되었다. 192명의 not IPA 환자 중에서 14명 (7%)은 기관지 폐포 세척액 갈락토만난 양성 (n = 14) 또는 기관지 폐포 세척액 곰팡이 배양에서 양성 (n = 8)으로 나타났다. 추가적으로 기관지 폐포 세척술을 통해 폐포자충 폐렴 (14 % [26/190]), 거대세포바이러스 폐렴 (5 % [9/188]), 호흡기 바이러스성 폐렴 (6 % [12/193])을 포함한 다른 공동 감염을 확인할 수 있었다. 결론: 초기 혈청 갈락토만난 검사에서 음성으로 확인되나 침습성 폐 아스페르길루스증이 의심되는 환자에서, 기관지 폐포 세척액에서 시행한 갈락토만난은 절반 이상의 환자에서 추가적인 진단적 이득이 있었을 뿐 아니라, 다른 공동 감염의 증거 역시 제공하였다.Maste

오미크론 시대의 SARS-CoV-2 감염에 대한 면역학적 방어지표로서 체액면역반응 분석

Introduction: Serum anti-spike IgG and neutralizing antibody against SARS-CoV-2 are accepted as immune correlates of protection (ICP) against COVID-19. However, there are limited data available on the ICP after the Omicron variant wave and the introduction of the BA.4/5 bivalent vaccine. Thus, this study aimed to analyze the antibody responses as correlates of protection in the Omicron era and to investigate the protective factor against COVID-19 amid complex immunologic status of the population. Methods: A prospective cohort of healthcare workers was enrolled at Asan Medical Center, the largest tertiary care hospital in South Korea between December 2022 and January 2023, and followed up for 5 months. Study participants had previously received a 3- or 4-dose of COVID-19 vaccine and either planned to receive a bivalent BA.4/5 vaccine or not. Blood and saliva samples were collected at 0, 1, and 3 months from the time of study enrollment, while for individuals who did not receive the bivalent vaccine, samples were collected only at 0 and 3 months. Immunological assessments were conducted using ELISA to measure variant-specific serum S1-IgG and saliva S1-IgA, and virus reduction neutralization test to measure neutralizing antibody levels. Results: A total of 482 participants were enrolled, of whom 69 (14.3%) underwent subsequent infection after study enrollment during 5-month follow-up, while 413 (85.7%) did not. Of these 482 participants, 381 (79.0%) experienced previous SARS-CoV-2 infection before, and 166 (34.4%) received the BA.4/5 bivalent booster vaccination at the study enrollment. There was a significant difference in baseline antibody levels of Wuhan-Hu-1 (Wuhan) S1-IgG, BA.5 S1-IgG, and neutralizing antibody (nAb) against BA.5 between individuals with and without subsequent infection (all P <0.001), whereas baseline saliva Wuhan S1-IgA and BA.5 S1-IgA did not show significant difference according to the subsequent infection. The infection rate showed a decreasing trend as baseline serum antibody levels increased (all P for trend <0.001), but no significant trend was observed with baseline saliva antibody levels. The optimal cutoff value for distinguishing subsequent infection was determined from receiver operative characteristic (ROC) curves as 1.36 log OD ratio for Wuhan-Hu-1 S1-IgG, 1.43 log OD ratio for BA.5 S1-IgG and 7.00 log250% neutralization dose [ND50] for neutralizing antibody against BA.5. Baseline serum Wuhan S1-IgG (adjusted hazard ratio [aHR] 0.43; P=0.02), BA.5 S1-IgG (aHR 0.32; P=0.005) and neutralizing antibody against BA.5 (aHR 0.26, P=0.045) exceeding the cutoff value, were found to be independent protective factors against subsequent SARS-CoV-2 infection in multivariable Cox regression analysis, and also hybrid immunity was a robust protective factor against subsequent infection in all analysis based on each immune marker (all P <0.01). However, saliva S1-IgA did not show a protective role against SARS-CoV-2 infection. The high antibody levels exceeding cutoff values, Wuhan S1-IgG (aHR 0.40; P=0.007), BA.5 S1-IgG (aHR 0.30; P <0.001), as well as neutralizing antibodies against BA.5 (aHR 0.15; P=0.02) and hybrid immunity (all P <0.05), were also significantly protective against subsequent infection in the 1-month subgroup analysis that reflected the antibody levels after the bivalent booster vaccination in those vaccinated. Furthermore, combining high baseline antibody levels that exceed optimal cutoff values and hybrid immunity, the sensitivity and specificity for protection from subsequent SARS-CoV-2 infection were 89.0% and 42.0% for Wuhan S1-IgG, 88.5% and 47.8% for BA.5 S1-IgG, and 87.2% and 56.3% for neutralizing antibody against BA.5, respectively, with similar positive predictive value (90.2%, 91.0% and 92.3%, respectively). Conclusions: This 5-month observational cohort study reconfirms that humoral immune responses are immune correlates of protection against SARS-CoV-2 infection in the Omicron era with the complex immune status of the population, and hybrid immunity is an independent protective factor against subsequent infection. Also, high serum antibody levels exceeding the cutoff value when combined with hybrid immunity demonstrate a significant predictive performance for protection against subsequent SARS-CoV-2 infection.|서론: SARS-CoV-2의 혈청 항 스파이크 IgG와 중화 항체는 COVID-19의 면역학적 방어지표로 인정되어 왔다. 그러나 Omicron 변이주 유행과 BA.4/5 2가 백신의 도입 이후 COVID-19의 면역학적 방어지표에 대한 데이터는 제한적이다. 따라서 본 연구는 오미크론 시대에 COVID-19에 대한 면역학적 방어지표로서 항체 반응을 분석하고, 오미크론 유행 및 여러 차례의 부스터 백신 접종 이후 복잡한 면역상태를 가지게 된 인구집단에서 COVID-19에 대한 보호인자를 조사하는 것을 목적으로 하였다. 방법: 2022년 12월부터 2023년 1월까지 한국의 2,700병상 규모의 3차 진료 병원인 서울아산병원의 의료 종사자로 구성된 코호트를 등록하여, 5개월간 추적 관찰하였다. 연구 참가자들은 이전에 코로나19 백신을 3회 또는 4회 접종한 적이 있으며, BA.4/5 2가 백신을 접종하거나 하지 않는 참여자들이었다. 연구 등록 시점부터 0, 1, 3개월째에 혈액 및 타액 샘플을 채취하였고, 2가 백신을 접종하지 않는 경우는 0, 3개월째에만 채취하였다. 면역학적 평가는 Wuhan-Hu-1 및 BA.5 스파이크 단백질 (S1)에 특이적인 혈청 IgG 및 타액의 IgA를 측정하는 ELISA와 중화 항체 수준을 측정하는 virus reduction neutralization test를 사용하여 수행되었다. 결과: 총 482명의 참가자가 코호트로 등록되었고, 이 중 69명 (14.3%)이 5개월 간의 추적 관찰 기간 동안 후속 감염이 발생했고 413명 (85.7%)은 후속감염이 없었다. 총 482명의 참가자 중 381명 (79.0%)은 이전에 SARS-CoV-2 감염 경험이 있었고, 166명 (34.4%)은 연구 등록 시 BA.4/5 2가 추가 백신을 접종 받았다. 후속 감염이 있는 사람과 없는 사람 간에 baseline 혈청 Wuhan-Hu-1 (Wuhan) S1-IgG, BA.5 S1-IgG 및 BA.5에 대한 중화항체 기저 수치에 유의미한 차이가 있었지만 (모든 P <0.001), baseline 타액 Wuhan S1-IgA 및 BA.5 S1-IgA의 기저수치는 후속감염에 따른 차이가 확인되지 않았다. Baseline 혈청 항체 수치가 올라감에 따라 해당 항체 구간의 감염률은 감소하는 경향성을 보였지만 (모든 P <0.001), 타액 항체 수치에 따라서는 이러한 경향성이 관찰되지 않았다. ROC 곡선에서 결정된 최적의 항체 cutoff 값은Wuhan-Hu-1 S1-IgG의 경우 1.36 log OD ratio, BA.5 S1-IgG의 경우 1.43 log OD ratio, BA.5에 대한 중화항체의 경우 7.00 log250% neutralizing dose [ND50]이었다. 다변량 콕스 회귀분석을 시행하였을 때, 이 연구에 사용된 세 가지 면역 마커인 Wuhan S1-IgG (조정 위험비 [aHR] 0.43; P=0.02), BA.5 S1-IgG (aHR 0.32; P=0.005), BA.5에 대한 중화항체 (aHR 0.26, P=0.045)는 ROC곡선에서 결정된 최적의 cutoff 값보다 높을 경우 후속 SARS-CoV-2 감염에 대한 독립적인 보호 인자로 밝혀졌으며 , 각 면역 마커를 기준으로 한 분석에서 하이브리드 면역은 후속 감염에 대한 강력한 보호 인자였다 (모든 P <0.01). 그러나 타액의 S1-IgA는 후속 SARS-CoV-2 감염에 대한 보호 효과를 보여주지 못하였다. 2가 백신 접종 1달 뒤의 항체수치를 반영하여 진행한 1-month subgroup 분석에서도 최적의 cutoff 값보다 높은 Wuhan S1-IgG (aHR 0.40; P=0.007), BA.5 S1-IgG (aHR 0.30; P <0.001) 그리고 BA.5에 대한 중화항체 (aHR 0.15; P=0.02) 및 하이브리드 면역(모든 P <0.05)은 후속감염에 대한 유의미한 보호 인자로 확인되었다. ROC 곡선에서 결정된 최적의 기준값 (Wuhan S1-IgG, 1.43 로그 OD ratio; BA.5 S1-IgG, 1.36 로그 OD ratio, BA.5에 대한 중화항체, 7.00 log2ND50)을 초과하는 높은 baseline 항체값과 하이브리드 면역을 결합하였을 때, SARS-CoV-2 후속 감염으로부터 보호하는 민감도와 특이도는 Wuhan S1-IgG의 경우 89.0%와 42.0%, BA.5의 경우 88.5%와 47.8%, BA.5에 대한 중화항체의 경우 87.2%와 56.3%로 나타났고, 양성 예측값은 각 항체 종류에 대해 90.2%, 91.0%, 92.3%로 비슷하였다. 결론: 결론적으로, 5개월간 의료 종사자를 추적한 전향적 코호트로 수행한 이 연구에서 체액성 면역 반응은 인구의 면역 상태가 복잡한 오미크론 시대에도 SARS-CoV-2 감염에 대한 가장 중요한 면역학적 방어지표임을 재확인하였고, 하이브리드 면역은 후속 감염으로부터 독립적인 보호 인자로 나타났다. 또한, 높은 혈청 항체 수치를 하이브리드 면역과 결합하였을 때, SARS-CoV-2 후속 감염으로부터 보호에 대해 유의미한 예측력을 보여주었다.Docto

Adverse Reactions Following the First Dose of ChAdOx1 nCoV-19 Vaccine and BNT162b2 Vaccine for Healthcare Workers in South Korea

Background: We performed a prospective survey on the adverse reactions following the first dose of two types of vaccines against coronavirus disease 2019 (COVID-19) in healthcare workers (HCWs) in South Korea. Methods: HCWs at a tertiary referral hospital in Seoul, South Korea, received a chimpanzee adenovirus-vectored vaccine (ChAdOx1 nCoV-19) or an mRNA-based vaccine (BNT162b2) between March 5 and March 26, 2021. The HCWs were asked to report adverse reactions through a mobile self-report questionnaire for three days after vaccination. Results: A total of 7,625 HCWs received the first dose of ChAdOx1 or BNT162b2 vaccine during the study period. Of them, 5,866 (76.9%) HCWs (ChAdOx1, n = 5,589 [95.3%]; BNT162b2, n = 277 [4.7%]) participated at least once in the survey, of whom 77% were female and 86% were younger than 50 years. The overall adverse reaction rate was 93% in the ChAdOx1 group and 80% in the BNT162b2 group (P &lt; 0.001). Both local and systemic reactions were more commonly reported in the ChAdOx1 group, and the difference was larger in systemic reactions such as fever and fatigue. In the ChAdOx1 group, the incidence of adverse reactions was significantly higher in females and those in the younger age groups, while the BNT162b2 group showed such difference according to age. Conclusion: In our prospective survey, vaccine-associated adverse reactions were more commonly reported in the ChAdOx1 group than in the BNT162b2 group. Females and younger age groups experienced vaccine-associated adverse reactions more frequently

Comparison of Antibody and T Cell Responses Induced by Single Doses of ChAdOx1 nCoV-19 and BNT162b2 Vaccines

There are limited data directly comparing humoral and T cell responses to the ChAdOx1 nCoV-19 and BNT162b2 vaccines. We compared Ab and T cell responses after first doses of ChAdOx1 nCoV-19 vs. BNT162b2 vaccines. We enrolled healthcare workers who received ChAdOx1 nCoV-19 or BNT162b2 vaccine in Seoul, Korea. Anti-severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) S1 protein-specific IgG Abs (S1-IgG), neutralizing Abs (NT Abs), and SARS-CoV-2-specific T cell response were evaluated before vaccination and at 1-wk intervals for 3 wks after vaccination. A total of 76 persons, comprising 40 injected with the ChAdOx1 vaccine and 36 injected with the BNT162b2 vaccine, participated in this study. At 3 wks after vaccination, the mean levels (+/- SD) of S1-IgG and NT Abs in the BNT162b2 participants were significantly higher than in the ChAdOx1 participants (S1-IgG, 14.03 +/- 7.20 vs. 6.28 +/- 8.87, p&lt;0.0001; NT Ab, 183.1 +/- 155.6 vs. 116.6 +/- 116.2, p=0.035), respectively. However, the mean values of the T cell responses in the 2 groups were comparable after 2 wks. The humoral immune response after the 1st dose of BNT162b2 developed faster and was stronger than after the 1st dose of ChAdOx1. However, the T cell responses to BNT162b2 and ChAdOx1 were similar