Using YH4808, a novel K+-competitive acid blocker, as an example

학위논문(박사)--서울대학교 대학원 :융합과학기술대학원 융합과학부,2019. 8. 이형기.서론: 위산 분비와 관련된 질환의 치료제로 개발 진행 중인 YH4808은 위산 분비를 담당하는 효소인 H+/K+-ATPase에 작용하여, 이 효소를 가역적, 선택적으로 불활성화시키는 칼륨 경쟁적 위산 분비 차단제 (Potassium-Competitive Acid Blocker, P-CAB)이다. 임상 1상 시험 결과, YH4808 30-800 mg을 건강한 남성 자원자에게 단회 투여하였을 때, YH4808의 약동학(혈중 농도 변화)은 용량 비례적인 양상을 보였다. 그러나, YH4808 반복 투여 시(특히, 고용량군 (200, 400 mg)), 전신 노출이 감소하였다. YH4808 반복 투여 후, 위 내 pH 상승에 의한 YH4808의 용해도 감소가 노출 감소의 주요 원인으로 제기되었다. 본 연구에서는, 첫째, 단회 및 반복 투여 시 YH4808의 약동학(혈중 농도) 프로파일을 예측하기 위한 생리학적 약물 동태 모델을 구축하였고, 이 모델을 사용하여 고용량 반복 투여 시 나타나는 YH4808의 노출 감소를 기전 중심으로 원인을 규명하였다. 둘째로, YH4808 단회 및 반복 투여 후, YH4808의 혈중 농도와 시간에 따른 위 내 pH 변화와의 상호 관계를 정량적으로 평가하기 위하여 약동/약력학 모델을 구축하였다. 방법: 생리학적 약물 동태 모델은 YH4808의 물리화학적 특성, in vitro 비임상 데이터, 임상 데이터를 사용하여 개발된 후, 임상 1상 단회 투여 데이터를 사용하여 개선되었다. 생리학적 약물 동태 모델 구축에는 SimCYP (Certara USA, Inc., Princeton, USA) 시뮬레이터가 사용되었다. 생리학적 약물 동태 모델의 각 구획은 뇌, 심장, 폐, 신장, 근육, 비장, 간, 위장관, 췌장을 의미하고, 그 외 나머지 조직들은 하나의 구획으로 만들었다. 위장관과 간을 제외한 모든 구획은 약물 분포가 매우 신속하게 일어나고, 약물의 청소율은 혈류에 의해서 제한된다고 가정하였다. YH4808의 체내 흡수 양상의 경우, 위장관과 간에서는 permeability-limited disposition을 가정하고, SimCYP 시뮬레이터에 내장되어 있는 the advanced dissolution, absorption and metabolism (ADAM) 모델을 사용하여 예측하였다. YH4808은 대부분 담즙으로 배설되므로, 청소율은 in vitro hepatic microsomal intrinsic clearance data를 이용하여 계산하였다. 약동/약력학 모델은 YH4808의 임상 1상 시험을 완료한 건강한 자원자 (단회 (30-800 mg) 또는 반복 (100-400 mg) 투여)의 혈중 농도와 위 내 pH 데이터 (위약 데이터 포함)를 하나의 데이터셋으로 합쳐 동시적으로 개발하였다. 약동/약력학 파라미터의 추정은 NONMEM (version 7.3., ICON Development Solutions, Ellicott City, MD, USA) 프로그램에 내장되어 있는 first-order conditional estimation with interaction (FOCE-I) 방법을 사용하였고, 공변량 (예., 나이, 체중, 키)의 영향 또한 평가하였다. 추정된 파라미터의 정밀도, diagnostic plot, visual predictive checks plot 결과 등을 고려하여 최종적으로 가장 적합한 모델을 선정하였다. 결과: 생리학적 약물 동태 모델 구축 연구 결과, 단회 투여의 경우 개선된 모델을 사용하여 YH4808의 혈중 농도 양상이 잘 예측된 반면, 반복 투여의 경우 200 mg과 400 mg 용량군에서 나타난 약물의 노출 감소 현상은 잘 예측하지 못하였다. YH4808 반복 투여시 고용량 군에서 나타나는 이런 약물의 노출 감소 현상의 원인을 찾기 위하여 위 내 pH 증가가 YH4808의 용해도를 감소시키고, 이런 약물의 물리화학적 특성이 약물 노출을 감소시킨다고 가정하였다. 이러한 가정은 구축된 생리학적 약물 동태 모델에서 위 내 pH를 인위적으로 상승시킴에 따른 YH4808의 체내 노출 변화를 시뮬레이션하여 최종적으로 검증하였다. 다음으로, 약동/약력학 모델 구축 연구 결과, 흡수 지연 시간이 있는 1차 흡수를 보이는 2차 구획 약동학 모델과 효과처 구획 모델이 연결된 S자 모양 최대 효과 모델 (sigmoid maximum effect model)을 사용하여 YH4808 투여 후 관찰된 혈중 농도와 24시간 동안의 위 내 pH 프로파일을 잘 예측하였다. 또한, 시간에 따른 위 내 pH 변화가 다시 YH4808 혈중 농도에 영향을 주는 현상을 설명하기 위하여, 위 내 pH 상승이 YH4808의 상대적 생체이용률을 감소시키는 되먹임 경로를 모델에 추가하였다. 결론: 본 연구에서, 생리학적 약물 동태 모델은 YH4808 단회 및 반복 투여 후 YH4808의 혈중 농도를 잘 예측하였고, 구축된 모델을 사용하여 YH4808의 pH 의존 용해도(pH-dependent solubility)가 반복투여 시 나타나는 노출 감소 현상의 원인이라는 것을 증명하였다. 이러한 기전을 YH4808의 약동/약력학 모델에 반영하여 단회 및 반복 투여 시 YH4808의 혈중 농도와 위 내 pH 변화와의 상호 관계를 정량적으로 잘 설명하였다. 결론적으로, 본 연구는 YH4808의 체내 노출과 위 내 pH 변화 간의 관계를 파악하는데 기전적 통찰력을 제공하였고, 이는 YH4808의 최적 용량 용법을 제시하는데 기여할 수 있을 것이다.Introduction: YH4808 is a highly potent, selective and reversible potassium-competitive acid blocker of the H+/K+-ATPase under clinical development to treat gastric acid-related diseases. The pharmacokinetics of YH4808 was dose-proportional in humans after a single oral dose at 30-800 mg. However, the systemic exposure to YH4808 decreased after multiple oral administrations, particularly at higher doses (200 and 400 mg). The reduced solubility of YH4808 caused by elevated intragastric pH after treatment with YH4808 was suggested as the main cause of the reduced exposure. In this study, first, a physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model was developed to predict the pharmacokinetic (PK) profiles of YH4808 after single and multiple administration and investigate the mechanistic basis of the decreased exposure of YH4808 after repeated oral administration at higher doses using the developed human PBPK model. Second, we developed a pharmacokinetic and pharmacodynamics (PK/PD) model to quantitatively evaluated the mutual relationships between the plasma concentrations of YH4808 and the time course of intragastric pH after single and multiple oral administration in humans. Methods: A PBPK model was developed using the physicochemical data, in vitro preclinical and clinical data of YH4808, which was further refined using human plasma concentrations obtained from a single-dose ascending phase I clinical trial of YH4808 with the SimCYP (Certara USA, Inc., Princeton, USA). Compartments were included for the brain, heart, lung, kidney, muscle, spleen, liver, gastrointestinal (GI) tract, pancreas, and a combined compartment for the remaining tissues. All compartments except the GI tract and liver were assumed to be well-stirred and their clearances were limited by blood flow. The absorption of YH4808 was described by the advanced dissolution, absorption and metabolism (ADAM) model implemented in SimCYP®, which divides the GI tract into nine segments, assuming permeability-limited disposition in the GI tract and liver. Biliary route is the major elimination pathway of YH4808, and the clearance was estimated using in vitro hepatic microsomal intrinsic clearance data. A PK/PD model was developed simultaneously using pooled data of the plasma concentrations of YH4808 and intragastric pH profiles obtained from healthy subjects who received a single (30-800 mg) or multiple (100-400 mg) oral doses or their matching placebos (intragastric pH only). The modeling was conducted using the first-order conditional estimation with interaction (FOCE-I) method implemented in NONMEM version 7.3 (ICON Development Solutions, Ellicott City, MD, USA). The effects of covariates (i.e., age, body weight and height) were also evaluated and tested. The final model was qualified based on the precision of parameter estimates, diagnostic plots and visual predictive check plots. Results: In PBPK modeling study, the PK profiles of YH4808 in human after multiple oral administrations (100, 200 and 400 mg) were predicted using a refined PBPK model, and the PBPK model adequately predicted the observed concentrations at 100 mg dosing. However, the model failed to predict a decreased exposure after multiple oral administrations at higher doses of 200 and 400 mg. The reduced solubility of YH4808 at higher pH was hypothesized as the main cause of the reduction in exposure such that absorption was decrease as pH was increased. It was confirmed by PBPK modeling and simulation, where intragastric pH was increased by YH4808. In PK/PD modeling study, a two-compartment PK model with lagged first-order absorption model and a sigmoid maximum effect model linked with an effect compartment best described the observed YH4808 plasma concentrations and intragastric pH profiles over 24-hour period after YH4808 dosing, respectively. To address changes in intragastric pH over time affecting the plasma concentration of YH4808, we introduced a feedback path such that increased intragastric pH decreases the relative bioavailability of YH4808. Conclusion: A PBPK model adequately predicted observed concentrations of YH4808 after single and multiple administration in human, and a simulation experiment based on the human PBPK model indicated that the pH-dependent solubility of YH4808 could have resulted in the reduced exposure after multiple administration. A PK/PD model also adequately described quantitatively mutual relationships between the plasma concentrations of YH4808 and the time course of intragastric pH after single and multiple administration in humans. Our analysis provides mechanistic insight into relationship between the exposure to YH4808 and intragastric pH, which allow for devising optimal dosing regimens for YH4808.INTRODUCTION 1 METHODS 9 1. Physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) modeling of YH4808 9 1.1 Materials 9 1.2. Caco-2 transcellular permeability 10 1.3. Metabolic stability 11 1.4. Inhibition of CYP enzymes by YH4808 12 1.5. Plasma protein binding 13 1.6. Human pharmacokinetic study 14 1.7. PBPK modeling in humans 15 1.8. Model optimization 19 1.9. Model validation (drug-drug interactions, DDIs) 20 1.10. Evaluation of model performance 21 2. Mechanism-based pharmacokinetic and pharmacodynamics (PK/PD) modeling of YH4808 22 2.1. Study design and subjects 22 2.2. Population pharmacokinetic/pharmacodynamic model development 26 RESULTS 31 1. Physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) modeling of YH4808 31 1.1. Caco-2 transcellular permeability 31 1.2. Metabolic stability 31 1.3. Inhibition of CYP enzymes by YH4808 32 1.4. Plasma protein binding 32 1.5. PBPK modeling and simulation in humans: single oral administration 32 1.6. PBPK modeling and simulation in humans: repeated oral administration 36 1.7. Model validation (DDIs) 40 1.8. PBPK simulation for the effect of varying gastric pH 40 2. Mechanism-based pharmacokinetic and pharmacodynamics (PK/PD) modeling of YH4808 42 2.1. Dataset and baseline subject demographics 42 2.2. Population pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis 42 DISCUSSION 52 REFERENCES 63 APPENDIX 71 국문 초록 99 ACKNOWLEDGEMENTS 104Docto

<모기동 공동체> 사례 연구

학위논문 (석사) -- 서울대학교 대학원 : 사회과학대학 협동과정 여성학전공, 2021. 2. 배은경.The purpose of this study is to prove the meaning and potential of women's local community activities in Korean society since the 2010s, when ‘Maeul community projects’ appeared and the concept of a new citizen led democracy was actively introduced. Accordingly, the case study was conducted on , which has been active and mainly operated by women in the local community for more than 10 years. started from a small-scale relationship of people holding small festivals together when two arts project managers in public art opened a cafe in ‘Mogi-dong (Mok2-dong)’ in Seoul and started living in ‘Mogi-dong’. Although they started out with a simple goal, which was just to become ‘a neighbor’, they produced various achievements and led to the emergence of a strong local community. They have developed legal and institutional frameworks such as cooperatives, and have grown to become counterparts of local government policies by making their activities into local commons. This study sought to find out the meanings through the participants’ voices of and tried to understand them as the subject of the local community. It focused on what kind of people they were, their experiences, and how they have developed in terms of their unique operating principles. Most of the participants in were women, but their experiences escaped the structure of ‘woman = mother, motivation for participation = co-parenting’ which easily could be found in the existing ‘Maeul community projects’. The arts project managers became ‘a neighbor’ dreaming that work and life should not be separated and, they participated in while they kept their passion for arts. The participants of found it as a place where they could exist as ‘I' rather than being buried in their families, without giving up the context of their own life. Therefore, they were finally able to do arts and culture activities more independently and autonomously. Obviously, arts and culture activities were not just a hobby for them, however it was a serious process of identifying one's self and self-proving as a social being. Based on their daily experiences, they felt pleasure through the activities, and were able to develop a common sense of consideration, trust, and inclusion. Through the joyful experience of the festival, they found their identity as ‘people who are together with the festival’, and shared the spatiality at the beginning in the cafe, called ‘Sookyoungwon’ which eventually has led . Three cooperatives were formed: ‘Cooperative Cafe Village’, ‘Mogi-dong Village School Social Cooperative’, and ‘Housing Cooperative Living Together’, which became the institutional frameworks for stabilizing . The participants of with intimacy expressed in ‘chatting’ and horizontal communication capabilities took a great deal of pride in creating ‘our own rules' autonomously without being controlled by externally given goals or bureaucratic languages. When making decisions, they took enough time for deliberation. Even if there were differences and conflicts, they showed the signs of an alternative democracy putting greater significance on the process of solving issues together through communication and reflection. They have begun to take care of each other to practice ‘caring together’. By expanding it to the local community, the unique value for ‘caring’ which has led to the social agreements solving local problems together, has created. has made the achievements such as ‘Mogi-dong Festival’, ‘Cooperative Cafe Village’, and ‘Mogi-dong Village School Social Cooperative’. They were not only for the women themselves but also for everyone as a common asset of villages and regions, that is, the local commons. has been spreading their capacities and values to Yangcheon-gu beyond neighborhoods and alleys, also it has become a counterpart of Yangcheon-gu’s policies for arts and culture. In spite of such expansion and growth, the participants of came back to continue their arts and culture activities in Mogi-dong without losing their original spirit. They have dreamed to continue arts and culture activities by creating ‘Alley Cultural Foundation’, directly run by the community, while making the previous achievements as a common for the region. The theoretical implications of this study are as follows. First, this study focused on the experiences of women who have actively participated in based on arts and culture, and reviews the emerging of new democracy resulted from their activities. Second, the participants who have engaged in local community activities while maintaining the context of daily life should have been evaluated fairly with their competences in terms of relationship, consideration, and sense of care. Third, the activities of could be a concrete example of ‘life politics’ which led from life to the political process. Fourth, therefore the study assumed that the result which has been created and developed by the activities would fit into the concept of cultural democracy. Fifth, through the activities of the , the accumulation of commons and the possibility of new publicness were presented. The policy suggestions according to this are: First, the most important thing in promoting ‘Maeul community projects’ or ‘governance projects on public sector’ is not about measuring the quantitative performance, but the context for the participants and their local life. Also, it needs to be emphasized to confirm and monitor how well the participants' voices are reflected, whether the process is transparent and democratic, also the contents and results of the promotions in the aspects of their local life. Second, policies and supports for citizens' arts and culture activities are necessary in order to encourage growth of arts and culture activities, but they must be carefully designed so as not to undermine participants’ capacity for arts and culture and their autonomy.본 연구의 목적은 마을공동체 사업이 등장하고 시민주도의 새로운 민주주의의 개념이 활발하게 소개된 2010년대 이후 한국사회에서 여성의 지역공동체 활동이 갖는 의미와 가능성을 확인하는 것이다. 이를 위해 지역에서 여성이 중심이 되어 10년 이상 탄탄하게 활동하고 있는 를 사례연구 하였다. 는 2010년 공공미술을 하던 문화기획자 2인이 서울 ‘모기동(목2동)’에 카페를 열고 마을살이를 시작한 것을 계기로 함께 작은 축제를 열었던 사람들의 소규모 관계로부터 출발했다. ‘동네 사람’이 되고자 소박하게 시작한 여성들의 문화예술 활동이 여러 성과들을 낳으면서 탄탄한 지역공동체의 출현으로 이어졌으며, 협동조합 등 법적 제도적 틀거리를 마련하고 자신들의 활동을 지역의 커먼즈(commons)로 만들어가면서 지자체 정책의 카운터파트로까지 성장해왔다. 지역공동체의 주체로서 여성들은 누구이며 무엇을 경험하고 공유하며 공동체로 성장했는지, 이 과정에서 만들어지고 여전히 지켜지고 있는 의 독특한 운영원리는 무엇인지를 참여자들의 목소리를 통해 읽어내고자 하였다. 의 참여자는 대부분 여성이지만, 이들의 경험은 기존의 마을공동체 사업에서 쉽게 나타나는 ‘여성=어머니, 참여동기=공동육아’의 구조에서 벗어나 있었다. 문화기획자들은 일과 삶이 분리되지 않는 것을 꿈꾸며 ‘동네 사람’이 되었고 주민들은 예술에 대한 욕구와 오롯한 개인이 되고자 하는 열망으로 에 참여했다. 참여자들은 가족에 파묻히기보다는, 자신의 삶의 맥락을 버리지 않고 ‘나’로서 존재할 수 있는 곳으로써 를 만났으며, 그 속에서 주체적・자율적으로 문화예술을 할 수 있었다. 이들에게 문화예술은 취미나 여가활동이 아니라 자신의 자아를 투영하고 사회적 존재로서 자기증명을 하는 작업이었다. 이들은 개인의 일상적 경험을 바탕으로 문화예술 활동을 하며 즐거움을 느꼈고, 서로 배려하고 신뢰하며 포용하는 공동의 감각을 키워나갔다. 이들은 축제라는 즐거운 경험을 통해 ‘축제를 함께 하는 사람’이라는 정체성을 확립해나갔고 카페 ‘숙영원'에서 시작된 공간성을 공유하면서 로 성장해갔다. ‘협동조합 카페마을’, ‘모기동마을학교 사회적협동조합’, ‘주택협동조합 함께사는집뜨락’이라는 3개의 협동조합이 결성되었고 를 안정적으로 운영하는 제도적 기틀이 되었다. ‘수다’로 표현되는 친밀함과 수평적인 소통 역량을 갖춘 의 참여자들은 외부에서 주어진 목표나 관료적 언어에 함몰되지 않고 자율적으로 ‘우리들만의 규칙’을 만들어 나가는 것에 자부심을 갖고 있다. ‘의사결정’을 할 때 충분히 시간을 두고 숙의의 과정을 가졌으며 차이와 갈등이 부각되는 국면에서도 갈등의 봉합 그 자체가 아니라 소통과 성찰을 통해 함께 해결해나가는 과정에 더 큰 의의를 두는 대안적 민주주의의 모습을 보였다. 참여자들은 서로 돌보고 일상을 돌보며 ‘함께 돌봄’을 실천하고 있으며, 여기서 만들어진 돌봄의 가치는 지역사회로 확장되어 지역의 문제를 보살피고 함께 해결하려는 노력으로 이어졌다. 이런 확장은 의 성취를 그들만의 것이 아니라 마을과 지역의 공동자산, 즉 커먼즈가 되도록 만들어갔다. ‘모기동 마을축제’와 ‘협동조합 카페마을’, ‘모기동마을학교 사회적협동조합’의 활동들은 특정한 사람만이 향유할 수 있는 것이 아니라 모두의 커먼즈로 축적되었다. 이제 는 동네와 골목을 넘어 양천구에까지 그들의 역량과 가치를 확산하며 양천구 문화예술 정책의 카운터파트 역할도 하고 있다. 이러한 확장과 성장 속에서도 참여자들은 초심을 잃지 않고 원래의 공간성인 모기동의 골목, 동네, 마을에 밀착한 문화예술 활동을 지속하고자 한다. 기왕의 성과들을 자치구나 지역사회의 커먼즈로 만들고 운영을 공유하면서도, 공동체가 직접 운영하는 ‘골목문화재단’을 설립해 동네 사람으로 마을살이에 터를 둔 문화예술 활동을 지속하고자 하는 꿈을 꾸고 있다. 본 연구의 이론적 함의는 다음과 같다. 첫째, 문화예술을 매개로 지역공동체를 만들고 운영해온 여성 주체들의 경험에 주목하여 이들의 활동으로부터 새로운 민주주의의 등장을 살펴보았다. 둘째, 일상의 맥락을 놓지 않고 지역공동체 활동에 뛰어든 여성 주체들의 역량인 관계와 배려, 돌봄의 감각이 정당하게 평가되어야 함을 드러냈다. 셋째, 의 활동은 삶으로부터 정치과정으로 이어지는 ‘생활정치’의 구체적 사례가 될 수 있으며 넷째, 문화예술의 권리가 시민에게 있다는 문화민주주의 개념에도 부합한다. 다섯째, 의 활동을 통해 커먼즈의 축적과 새로운 공공성의 가능성을 모색하였다. 이에 따른 정책적 제언은 첫째, 마을공동체 사업이나 공공거버넌스 사업 추진에 있어 무엇보다 중요한 것은 양적 성과가 아니라 참여하는 주체들과 지역의 삶에 대한 맥락이다. 참여자의 목소리가 얼마나 잘 반영되는지, 과정이 투명하고 민주적인지, 내용과 결과가 지역의 삶 속에 작동되는지를 확인하는 작업이 가장 중시되어야 한다. 둘째, 시민의 문화예술 활동을 지원하는 문화정책과 지원사업은 문화예술 활동의 안정성과 성장을 위해 필요하지만, 참여자들의 문화예술적 역량과 자율성을 훼손하지 않도록 세심하게 설계되어야 한다.제 1 장 서 론 1 제 1 절 문제제기 1 제 2 절 선행연구 3 1. 마을공동체의 개념과 의미 4 2. 마을공동체와 여성에 관한 논의 5 제 3 절 이론적 배경 7 1. 문화의 민주화와 문화민주주의 7 2. 공공성 9 1) 공공성의 전환과 생활정치 9 2) 커먼즈와 공공성 12 제 4 절 연구대상 및 방법 14 1. 연구대상 14 2. 연구방법 16 3. 연구 참여자 소개 18 제 2 장 의 역사 23 제 1 절 의 배경 23 1. 목2동의 지역적 특성 23 2. 문화예술정책의 변화: 지역과 시민을 중심으로 24 제 2 절 의 형성과정 27 1. 카페와 마을축제(2010~2015) 27 1) '숙영원'과 축제의 시작(2010~2011) 27 2) 공간성과 주체의 변화(2012) 29 3) '모기동 문화발전소'와 공유공간의 가능성(2013~2016) 32 4) 축제의 정례화 34 2. 협동조합과 다양한 지역 문화예술 활동(2016~현재) 36 1) 협동조합 설립과 공동체의 안정화 36 2) 양천구에서의 문화예술 활동 38 제 3 장 와 여성 주체 41 제 1 절 '동네 사람'과 예술 41 1. '오롯한 나'로 있을 수 있는 곳 41 1) '동네 사람' 되기 41 2) '쿵짝이 맞는 사람'과 관계망의 확장 44 3) 문화예술을 좋아하는 나 49 2. 여성의 자아 추구 52 1) 누구 엄마가 아닌 '나'로 살기 52 2) 활동을 '일'로 이해하기 54 제 2 절 '우리'가 만들어지는 과정 57 1. 동네에서 문화예술 하기 57 1) 축제, 우리가 만들어진 공동의 경험 57 2) 일상이 된 문화예술 61 3) 스스로 기획하는 문화예술 65 2. 의 관계 맺기 69 1) '일 보다 관계 먼저' 70 2) 배려와 세심하게 들여다보기 71 3) 응원과 지지 73 4) 포용과 안전한 관계망 74 3. '우리'가 만들어지는 이 곳 76 1) 마주침의 공간 76 2) 공간을 공유하기 77 3) 함께 운영하는 우리의 공간 79 제 3 절 지역공동체에 대한 관심과 상생의 조직 80 1. 동네 문제에 대한 공동의 관심 81 2. '목2동'과 '모기동': 행정 구역이 아닌 '동네' 84 제 4 장 의 운영원리와 새로운 공공성의 가능성 91 제 1 절 의 운영원리 91 1. 대화의 방식과 우리들의 규칙 만들기 91 1) 수다와 일의 시작 91 2) 수평적인 관계와 소통 93 3) 우리들이 스스로 만든 규칙 95 2. 일상과 돌봄 99 3. 숙의민주주의와 갈등을 넘어서는 공동체 106 제 2 절 지역성에서 공공성으로 112 1. 동네에서 공동의 자산 만들기: 커먼즈로서의 활동 112 2. 지역성에 대한 관심과 심화: 양천구와 골목 119 제 5 장 결 론 124 참 고 문 헌 130Maste

Palimpsest of Memory: Transformative Aspect of Adaptive Reuse in Contemporary Memorial Architecture - Focused on Poet Yoon Dongju Memorial Museum -

학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 : 건축학과, 2015. 8. 백진.본 연구는 재생의 패러다임에서 드러난 현대 메모리얼의 건축적 특성을 살펴보기 위한 것으로, 윤동주문학관의 공간분석을 통해 이를 실제적으로 고찰하고자 한다. 이를 위해, 우선 메모리얼의 개념과 변화를 살펴봄으로써 메모리얼의 프로그램과 건축적 특성을 분석하였다. 동시에 현대 건축에서 나타나는 재생의 패러다임에 주목, 재생시설의 프로그램과 공간적 특성을 함께 분석하였다. 이를 바탕으로, 프로그램의 중첩이라는 분석의 틀을 통해 윤동주문학관의 건축적 특성과 그 의미를 고찰하였다. 이를 통해 메모리얼의 의미와, 이를 해석하는 구체적 수단으로서의 건축적 재생의 의미에 대해 논의하였다.1. 서론 1 1.1 연구의 배경 및 목적 1 1.2 연구의 범위 및 방법 3 2. 메모리얼의 개념 및 변천 8 2.1 메모리얼의 정의와 특성 8 2.1.1 메모리얼의 개념 및 정의 8 2.1.2 기억과 매체에 대한 고찰 12 2.1.3 메모리얼 매체로서의 건축 16 2.2 메모리얼의 변천 19 2.2.1 메모리얼의 기원과 근대적 메모리얼 19 2.2.2 현대 메모리얼의 프로그램 변화 26 2.2.3 현대 메모리얼 건축의 사례와 메모리얼 구현방식 29 3. 재생의 패러다임과 메모리얼 38 3.1 건축에서의 재생의 패러다임 38 3.1.1 건축적 재생의 개념 및 정의 40 3.1.2 현대건축에서의 재생 패러다임의 등장 및 확산 43 3.1.3 메모리얼로서의 재생시설 사례 46 3.2 재생시설의 특성과 메모리얼 54 3.2.1 재생시설의 건축적 특성 54 3.2.2 재생시설의 다층적 속성 58 3.2.3 건축물의 재생과 메모리얼 64 4. 다층적 메모리얼: 윤동주 문학관 68 4.1 사례의 개요 69 4.1.1 건립의 배경 69 4.1.2 계획 및 설계과정 71 4.1.3 사례의 현황 79 4.2 분석의 틀: 프로그램의 중첩 요소 81 4.2.1 시퀀스의 중첩 82 4.2.2 공간적 특질의 중첩 및 변형 83 4.3 윤동주문학관의 프로그램 중첩 요소 분석 85 4.3.1 시퀀스의 중첩: 수도가압장과 메모리얼 85 4.3.2 공간적 특질의 중첩: 물탱크와 제3전시실 94 4.3.3 공간적 특질의 변형: 물탱크와 제2전시실 109 4.4 메모리얼로서의 재생시설의 의미 122 4.4.1 윤동주문학관에서 나타나는 프로그램의 중첩 122 4.4.2 프로그램의 중첩을 통한 다층적 속성의 발현 124 4.4.3 다층적 속성이 구현하는 비표상적 메모리얼 126 5. 결론 128Maste

Hyperosmotic Stimulus Down-regulates 1α, 25-dihydroxyvitamin D₃-induced Osteoclastogenesis by Suppressing the RANKL Expression in a Co-culture System

The hyperosmotic stimulus is regarded as a mechanical factor for bone remodeling. However, whether the hyperosmotic stimulus affects 1α, 25-dihydroxyvitamin D3 (1α,25(OH)2D3)-induced osteoclastogenesis is not clear. In the present study, the effect of the hyperosmotic stimulus on 1α,25(OH)2D3-induced osteoclastogenesis was investigated in an osteoblast-preosteoclast co-culture system. Serial doses of sucrose were applied as a mechanical force. These hyperosmotic stimuli significantly evoked a reduced number of 1α,25(OH)2D3-induced tartrate-resistant acid phosphatase-positive multinucleated cells and 1α,25(OH)2D3-induced bone-resorbing pit area in a co-culture system. In osteoblastic cells, receptor activator of nuclear factor κB ligand (RANKL) and Runx2 expressions were down-regulated in response to 1α,25(OH)2D3. Knockdown of Runx2 inhibited 1α,25(OH)2D3-induced RANKL expression in osteoblastic cells. Finally, the hyperosmotic stimulus induced the overexpression of TonEBP in osteoblastic cells. These results suggest that hyperosmolarity leads to the down-regulation of 1α,25(OH)2D3-induced osteoclastogenesis, suppressing Runx2 and RANKL expression due to the TonEBP overexpression in osteoblastic cells.ope

The Changes of subsystems of family system following the internet use of housewives

학위논문(박사)--서울대학교 대학원 :소비자학과,2001.Docto

구문분석과 공기정보를 이용한 개념 기반 명사구 색인방법

Maste

북반구 봄철 성층권 역학장의 경년변동

Thesis (doctoral)--서울대학교 대학원 :대기과학과,1999.Docto

고추 유전자원의 감자역병균 RXLR effector에 대한 비기주 저항성 반응

학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 : 식물생산과학부(원예과학전공), 2011.2. 최도일.Maste

감자역병균의 Effector가 유도하는 세포사멸 반응을 기반으로 한 고추의 비기주 저항성 기작

학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 농업생명과학대학 식물생산과학부 원예생명공학 전공, 2016. 2. 최도일.Nonhost resistance (NHR) is the resistance of a plant species against the vast majority of potential pathogens. The mechanism of NHR remains poorly understood but it is considered that NHR shares many components with host resistance such as physical/chemical barriers, PAMPs-triggered immunity, and effector-triggered immunity (ETI). Based on the possibility of polygenic control in ETI of NHR, the main hypothesis of this thesis is that multiple interaction between resistance genes and effectors underpin NHR. Pepper is a nonhost plant against Phytophthora infestans which causes severe potato late blight disease in the world. Hypersensitive response (HR) cell death was observed on epidermal cells of pepper infected with P. infestans, which suggests that ETI is a major factor of NHR of pepper against P. infestans because HR is a typical response of ETI induced by the interaction between resistance (R) genes and cognate effectors. To screen cell death induced by P. infestans effectors, 100 pepper accessions were inoculated with 54 RXLR effectors. The findings that multiple effectors induced cell death on pepper accessions imply that multiple putative R genes could be present in nonhost pepper. To investigate how many pepper genes are involved in cell death induced by an effector, inheritance study of effector-induced cell death in F2 population was performed. The segregation ratio of cell death induced by effectors was 15:1, 9:7, and 3:1, which means that multiple pepper genes control cell death by single effector. To identify nonhost R gene(s) which recognize multiple core effectors of P. infestans and confer durable resistance, a total of 445 NB-LRR genes have been cloned based on pepper genome information. Avrblb2, one of core effectors of P. infestans, is critical for virulence of P. infestans. It has seven paralogs in P. infestans genome and induced cell death on all pepper accessions tested. Using agro-coinfiltration assay, cell death induced by the interaction between pepper NB-LRRs and Avrblb2 effectors was screened and CaNBARC114 showed cell death when co-expressed with Avrblb2. Transient expression of CaNBARC114 into N. benthamiana elevated resistance against P. infestans but transgenic potato carrying CaNBARC114 showed no resistance to P. infestans. Taken together, this study provides insight into durable NHR based on multiple interactions between RXLR effectors and nonhost factors.GENERAL INTRODUCTION 1 CHAPTER1. Multiple Recognition of RXLR Effectors is Associated with Nonhost Resistance of Pepper against Phytophthora infestans 20 ABSTRACT 21 INTRODUCTION 22 MATERIALS AND METHODS 27 Plant materials and growth conditions 27 P. infestans spore infection 27 Trypan blue staining 28 Reverse transcription-PCR 29 PexRD effectors of P. infestans 29 PVX agro-infection 30 In planta expression using recombinant PVX virions 30 RESULTS 33 Nonhost resistance of pepper against P. infestans is associated with hypersensitive cell death 33 Nonhost pepper shares expression profiles of the effector genes of P. infestans with host plants 38 Optimization of a heterologous effector expression system in pepper 43 Pepper accessions respond to a diversity of P. infestans effectors 45 Validation of the pepper hypersensitive response to P. infestans effectors using recombinant PVX virions 55 Multiple loci determine responses of pepper to P. infestans RXLR effectors 64 DISCUSSION 67 REFERENCES 75 CHAPTER2. Identification of Nonhost Resistance Genes of Pepper Recognizing Multiple Core Effectors of P. infestans Using Genome-based Approach 82 ABSTRACT 83 INTRODUCTION 85 MATERIALS AND METHODS 89 Plant materials and growth conditions 89 NB-LRR genes cloning 89 P. infestans core effectors 90 P. infestans zoospore infection 91 PVX-mediated transient expression 91 Agro-coinfiltration assays in N. benthamiana 92 Reverse transcription-PCR (RT-PCR) 92 RESULTS 95 Genomic prediction and cloning of Pepper NB-LRR family 93 Avrblb2 core effectors of P. infestans induced cell death on CM334 98 CaNBARC114 induced cell death when co-expressed with Avrblb2 core effectors in N. benthamiana 105 DISCUSSION 115 REFERENCES 122 ABSTRACT IN KOREAN 130Docto

생쥐 첫째어금니에서 일차사기질결절과 교두 형성의 관계

Dept. of Medical Science/석사[한글]치배의 싹시기와 모자시기동안 그 중심부에 위치하는 사기질결절은 일시적으로 분화되지 않는 상피세포의 집단이다. 이는 치아형태형성을 위한 위치적 정보를 제공하는 역할과 이차사기질결절 유도를 통해 교두 성장을 조절하는 역할을 한다. 사기질결절은 발생과정동안 일차(싹시기~모자시기)와 이차(종시기)의 사기질결절 형태로 나뉘는데 두 구조물의 세포적, 분자적 관계에 대한 연구는 현재까지 미비한 수준이다. 사기질결절 발생과정의 명확한 이해를 위해서 사기질결절이 노출된 상태로 지속적인 관찰이 가능한 실험기법인 slice culture체외배양법으로 실험하였으며 친유성 형광염료인 DiI를 이용하여 사기질결절세포를 염색하여 그 운명을 추적하였다. DiI로 염색되어진 일차사기질결절의 세포들은 체외배양 48시간 후 구강 쪽 이차사기질결절로 이동하였음을 알 수 있었다. 또한 사기질결절의 표지자로 알려진 Fgf4의 mRNA발현양상을 in situ hybridization 방법으로 확인해 본 결과 유전자 수준에서 일차사기질결절과 이차사기질결절의 연속성을 확인 할 수 있었다. 그리고 semithin과 ultrathin section을 이용한 치배 구조관찰과 치배상피세포의 영역별(buccal, enamel cord, lingual) 세포의 밀도 계산을 통해 사기질끈(enamel cord)이라는 구조물이 일차사기질결절이 나타나는 모자시기부터 이차사기질결절이 나타나는 종시기에 이르기까지 사기질결절을 구조적으로 고정하고 있음을 알게 되었다. 따라서 사기질끈의 기능으로 인해 일차사기질결절은 구강 쪽의 이차사기질결절로 유지가 된다고 추측할 수 있었으며 구강 쪽 이차사기질결절은 발생과정을 거쳐 위턱의 paracone과 아래턱의 protoconid로 형성되어질 것으로 예상 할 수 있었다. [영문]The enamel knot (EK), which is located in the center of bud and cap stage tooth germs, is a transitory cluster of non-dividing epithelial cells. The EK acts as a signaling center that provides positional information for tooth morphogenesis and regulates the growth of tooth cusps by inducing secondary EKs. The morphological, cellular and molecular events leading to the relationship between the primary and secondary EKs have not been described clearly. Therefore, this study investigated the relationship between the primary and secondary EKs in the mouse molar. I investigated the location of the primary EK and secondary EKs by chasing Fgf4 expression patterns in tooth germ. To clarify the relationship between the primary EK and the buccal secondary EK, the primary EK cells were traced by the cell labeling method. The present DiI-labeling experiment demonstrated that correctly DiI-labeled primary EK cells would not migrate during the 48 hours of culture, which correspond to the future paracone and protoconid respectively according to Osborn's terminology. Semithin and ultrathin sections of the cap stage enamel organ of molars demonstrated morphological structures such as the primary EK, enamel cord (septum), and enamel navel.Overall, these results suggest that primary EK cells strictly contribute to form the paracone or protoconid, which are the main cusps of tooth in maxilla or mandible.ope