Part A: Hendrickson reagent를 사용하여 N-Boc carbamate로부터 형성된 isocyanate의 cyclization 및 urea formation에 대한 응용. Part B: 항비만에 효과적인 NED-240의 발굴 및 QSAR 모델 설계와 응용.

학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 : 약학대학 약학과 약품화학전공, 2016. 2. 김상희.Part A: Isocyanates는 다양한 electrophilic addition 혹은 cycloaddition reactions에 응용되어 복잡한 구조의 화합물을 만들 때 쓰일 수 있는 중요한 중간체로 널리 사용된다. Hofmann, Curtius, Lossen rearrangement등 named reaction에서 isocyanate가 중간체로 형성되며 halosilane, phosphorus pentachlroride 와 chloroborane 같은 시약들을 사용하여 carbamate functional group으로부터 isocyante를 합성하는 방법들이 알려져 있다. 이러한 반응들은 주로 N-methoxycarbonyl (Moc) 혹은 N-benzyloxycarbonyl (Cbz) 를 가지고 있는 기질들을 사용하며 N-tert-butyloxycarbonyl (Boc) group 에 대한 반응성은 미미하다고 알려져 있다. 현재까지 알려진 isocyanate를 형성하는 방법들 중 다른 carbamate 기질들에 비해 N-Boc carbamate 기질을 선택적으로 사용하는 방법은 잘 알려져 있지 않다. 이에 본 논문에서는 Hendrickson POP reagent를 사용하여 N-Boc carbamate를 보다 선택적으로 isocyanate로 전환하는 방법에 대하여 설명하고자 한다. 이렇게 형성된 isocyanate는 더 나아가 Friedel-Crafts-type cyclization 및 urea formation에 응용되어 더욱 효율적으로 사용 될 수 있다. 최적화 된 반응 조건에 의해 heterocyclic lactam과 urea를 높은 수득률로 얻을 수 있으며 이러한 방법은 복잡한 구조의 alkaloid나 천연물의 합성에 응용될 수 있으리라 기대한다. Part B: 비만 억제제는 현대사회에서 각광받는 약물이지만 약물의 특성상 잦은 심장병 및 심혈관계 부작용으로 인하여 사용이 제한되고 있다. 이에 보다 안전하고 효과적인 항비만 약물을 개발하기 위하여 약 250개 정도의 piper-amide 계열의 유도체 library screening을 통해 가장 효과가 좋은 NED-240을 발굴 하였다. 이 물질은 동물 실험을 통하여 항비만 효과를 입증하였으며 독성도 거의 없어 차세대 항비만 약물로서의 선도물질로서의 가능성을 가지고 있다. 추가적으로 screening 결과를 바탕으로 QSAR모델을 구축함으로써 활성과 상관관계가 있는 구조적인 특성을 파악하였으며, 이를 다양한 scaffold와 타켓을 가지고 있는 1700개 정도의 small molecules library를 통하여 validation을 하였다. 그 결과 비만 치료에 효과적일 것 이라고 예측되는 화합물 40개를 도출해내었고 그 중 구조적 유사성 및 시중 구입 가능 여부를 고려해 선정된 세가지 물질을 Oil Red O staining을 통해 항비만 효과가 있는지 알아보았다. 그 결과로 NED-240과 유사한 정도의 활성을 띄는 TWS119를 도출할 수 있었고, 아직 NED-240의 작용 기전이 명백하지 않아 TWS119의 타겟인 GSK-3β 에 대해 추가적인 활성 여부 실험을 실시할 계획이다.Part A. Hendrickson reagentmediated transformation of NBoc carbamates to isocyanate and its applications 1 Introduction 2 Results and discussion 3 Conclusion 9 Experimental Section 10 References 18 Spectral Data 19 Part B: Discovery of a novel anti-obesity agent and in silico approach for target identification 24 Introduction 25 Results and discussion 26 Conclusion 29 Experimental Section 30 References 31 Abstract in Korean 32Maste

원발성중추신경계림프종의 유전학적 특성

학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 의과대학 의학과, 2017. 8. 허대석.목적 : MYD88과 CD79B 돌연변이는 nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B-cells (NF-kB) 신호체계의 구조적 활성화 (constitutive activation)에 관여하며 림프종의 새로운 치료 표적으로 연구되고 있다. 원발성중추신경계림프종 (Primary Central Nervous System Lymphoma, PCNSL)의 MYD88 및 CD79B 돌연변이의 빈도를 확인하고, 전체 유전체 염기서열분석 (Whole genome sequencing, WGS)을 통해 PCNSL의 유전학적 특성을 규명하고자 한다. 방법 : 조직학적으로 PCNSL로 진단된 환자들 중 포르말린고정 파라핀포매 조직 검체가 있는 115명 환자군 (cohort A)에서 MYD88 TIR (Toll/IL-1 receptor) 도메인 중 exon 5와 CD79B ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif)의 exon 5의 돌연변이 확인을 위해 생어 염기서열 분석 (Sanger sequencing)을 했다. 그리고 신선동결조직이 있는 10명 (cohort B)에서 종양(뇌)과 말초혈액(대조군)의 WGS을 했고 sequencing 평균 depth는 종양은 64.2x, 말초혈액은 33.6x였다. 결과 : Cohort A 115명 중 MYD88 exon 5의 중합효소 연쇄 반응 ( Polymerase Chain Reaction, PCR) 수행 및 판독이 가능했던 94명중 33명 (35.1%)에서 MYD88 L265P (CTG>CCG) 돌연변이가 있었다. CD79B exon 5의 PCR 수행 및 판독이 가능했던 113명중 25명 (22.1%)에서 CD79B 돌연변이가 있었고, 25개의 돌연변이는 Y196C (TAC>TGC, 8명), Y196H (TAC>CAC, 7명), Y196S (TAC>TCC, 5명), Y196N (TAC>AAC, 4명) 와 Y196F (TAC>TTC, 1명) 였다. MYD88 L265P 돌연변이가 있는 33명 중 13명에서 CD79B 돌연변이가 함께 있었다. 즉 MYD88 L265P 돌연변이 환자의 39.3%, CD79B 돌연변이 환자의 52.0%가 두 가지 돌연변이를 함께 가지고 있었다. Cohort B 10명의 WGS에서 체세포 돌연변이에 대한 Mutec2/MutSig 분석에서 통계학적으로 유의하게 (q CTA), R231Q (CGG>CAG)였다. MYD88 P258L은 만성림프구성백혈병, 원발성유리체망막림프종에서의 보고에 이어 3번째이며, R231Q는 보고된 적이 없는 새로운 돌연변이였다. P258L와 R231Q은 Sanger sequencing으로 검증 (validation) 했다. CD79B 돌연변이는 7명 (70%)에서 있었고 5명에서 MYD88/CD79B 돌연변이가 함께 있었다. 최근에 발표된 4개의 PCNSL 전체 엑솜 염기서열분석법 (whole exome sequencing, WES) 연구결과에서 각 연구에서 30%이상의 빈도로 존재한 돌연변이 유전자 46개를 선별하여 cohort B에서 분석한 결과 30%이상의 빈도로 주요 3가지 변이 (non-synonymous single-nucleotide polymorphism (Nonsyn SNP), frameshift insertion/deletion (frameshift INDEL), exonic structural variation (exonic SV))가 있었던 유전자는 총 24개였고, 그 중 Nonsyn SNP가 30%이상에서 있었던 것은 MYD88, CD79B, PCLO, LRP1B, TENM4였다. 본 연구 포함 5개 중 3개 이상의 연구에서 PCNSL에서 공통적으로 반복되는 돌연변이 유전자는 MYD88, PIM1, IGLL5, TBL1XR1, BTG1, DUSP2, ETV6로 총 46개 유전자중 7개 (17%)였다. 중추신경계 편향성 (CNS tropism)과 관련한 유전자 분석에서 TENM4의 nonsyn SNP가 30%에서 있었고, SPP1(20%), SLC16A9 (20%), MDM2 (30%), YEATS4 (30%)에서 구조적 결손 (structural deletion) 이 존재했다. 10명 중 8명에서 OZD4, SPP1, SLC16A9, MDM2, YEATS4중 1개 이상에서 주요 변이가 존재했다. 결론 : MYD88와 CD79B의 돌연변이는 PCNSL의 특징적인 유전자 변이이다. MYD88에서 L265P뿐 아니라 P258L, R231Q의 존재를 확인했고 R231Q는 첫 번째 보고이다. TENM4의 돌연변이는 PCNSL의 중추신경계 편향성을 설명할 수 있는 기전 중 하나이다.1. 서론..........................................................................1 2. 연구대상 및 방법.................................................5 3. 연구결과................................................................11 4. 고찰........................................................................36 5. 참고문헌...............................................................42 외국어초록................................................................48Docto

(The)Effect of green tea drinking on development of dental caries among elementary school children

학위논문(박사)--서울대학교 대학원 :치의학과 예방치학전공,2006.Docto

진행성 폐암 환자에서 항암 화학요법 후 폐렴 발생의 위험인자들

Thesis(masters) --서울대학교 대학원 :의학과 (분자종양의학전공),2009.2.Maste

學父母의 學校繼續口腔健康管理事業에 關한 知識水準과 支持程度

학위논문(석사)--서울대학교 대학원 :치의학과 예방치학 전공,2001.Maste