국내 사람면역결핍바이러스 감염의 역학 연구

학위논문(박사)--서울대학교 대학원 :보건대학원 보건학과(보건학전공),2020. 2. 조성일.연구의 배경과 목적 인간면역결핍바이러스 (Human Immunodeficiency virus, HIV) 감염은 성매개감염의 일종이고 만성 감염이다. 1985년 첫 환자가 보고된 이후 한국에서 HIV 감염인 수는 지속적으로 증가하고 있다. HIV 감염 관리를 위해서는 진단과 치료, 유지의 각각의 단계가 원활하게 이루어지는 것이 필요하며, UNAIDS (The Joint United Nations Programme on HIV/AIDS) 에서는 90-90-90 target을 목표로 하여 감염자의 90%를 진단하고, 그 중 90%를 치료하며, 90%를 바이러스가 억제된 상태로 유지하자는 계획을 세웠다. 이후 여러 나라에서 목표를 성취했다는 보고가 발표되었지만 한국에서는 아직 HIV 감염에 대한 정확한 역학 통계가 알려져 있지 않다. 한국에서 HIV 감염은 질병관리본부에서 전수 조사를 하고 있지만, 감염 사실만을 조사하고 있어 이후의 약제 복용이나 순응도에 대한 분석을 할 수 없다. 한편 한국은 국가단일 건강보험 체계를 가지고 있고, HIV 치료는 건강 보험으로 대부분 급여 진료가 행해지므로 HIV 감염인의 병원 내원과 약제 처방을 국가 전수조사 할 수 있다. 이 연구는 건강보험 청구자료를 이용하여 HIV 감염인의 국내 역학을 파악하는 것을 목적으로 한다. 세부적으로는, (1) 건강보험 청구자료를 분석하여 국내 HIV 감염인의 숫자와 역학적 특성을 기술한다. (2) 약물 소지 비율 (medication possession ratio)을 이용하여 국내 HIV 감염인의 항레트로바이러스 약물 순응도를 평가하고, 낮은 약물 순응도와 관련이 있는 인자를 알아본다. (3) 국내 HIV-매독 중복감염 현황을 건강 보험 청구자료를 분석하여 알아보고, 약물 순응도가 HIV-매독 중복감염에 미치는 영향을 평가한다. 연구 방법 (1) 건강보험 청구자료에서 수집된 2007년부터 2015년까지 HIV 진단을 받고 HIV 치료를 위해 반드시 필요한 검사를 한 사람을 연구 대상으로 정의하였다. 후천성면역결핍증후군 (Acquired Immune Deficiency Syndrome; AIDS)는 AIDS 관련 진단이 있거나 예방적 화학요법을 받는 경우로 정의하였다. 확인된 HIV 감염인의 수를 질병관리본부의 보고서와 비교하였다. (2) 건강보험 청구자료에서 확인된 2007년부터 2016년까지 HIV 진단을 받고 항레트로바이러스 복합 처방이 있는 HIV 감염인을 확인하고, 2009년부터 2016년까지 신규 감염인을 연구 대상으로 하였다. 약물 소지비율을 평가하여 95%이상 높은 약물 순응도를 보이는 대상자의 분율을 확인하고, 낮은 약물 순응도와 연관되는 인자를 확인하였다. (3) 건강보험 청구자료에서 확인된 2008년부터 2016년까지의 신규 감염인을 연구 대상으로 하였다. HIV 감염인 중 매독 진단과 치료 약제 처방이 있는 매독 중복감염 환자를 확인하였다. 대상자의 인구학적 특성과 95% 이상의 높은 약물 순응도를 보이는 환자의 비율을 중복 감염 여부를 기준으로 비교하였다.   결과 (1) 건강보험 청구자료와 질병관리본부 보고서는 HIV 감염인 수에서 10% 정도의 차이를 보였다. 그러나 나이와 성별 추이는 연간 누적 환자와 신규 환자에서 모두 비슷한 양상을 보였다. 특히 질병관리본부 보고서에서는 상당 수의 환자에서 CD4 세포 수를 확인할 수 없었던 반면에 건강보험 청구자료에서는 예방적 화학요법 처방을 이용하여 CD4 세포수가 200/mm3 미만인 환자의 수를 확인하였다. (2) 8,501 명의 신규 HIV 감염인 중에서 70.4%의 환자가 약물소지비율 95% 이상의 높은 약물 순응도를 보였다. 예방적 화학요법, 여성, 20-29세 또는 50세 이상의 나이, 악성 종양의 과거력, 낮은 사회경제적 상황, 3차 병원 이외의 종류의 병원 진료, 그리고 상대적으로 과거에 진단되는 경우가 낮은 약물 순응도와 관련이 있었다 (각각 Odds ratio 1.7, 1.6, 1.6, 1.4, 1.6, 2.1, 1.2, 1.6 to 3.8). (3) 9,393 명의 신규 HIV 감염인 중 4,536 (48.3%)가 매독 중복감염으로 치료 받았다. 높은 약물 순응도는 HIV-매독 중복감염과 통계적인 연관이 있었다 (odds ratio 1.18; 95% confidence interval 1.08–1.30; P=0.001). 이외에 남성, 세균/원충 성매개감염, 그리고 생식기 단순포진바이러스 감염 또한 HIV-매독 중복감염과 연관이 있었다. 결론 (1) 첫 번째 연구는 건강보험 청구자료를 HIV 감염인의 역학연구에 활용할 수 있다는 것을 기술하고 있다. 질병관리본부 보고서는 전체 국내 HIV 감염인의 수에 대한 통계를 제공하며, 건강보험 청구자료는 이들의 병원 진료 현황을 보여준다. 특히 본 연구를 통해 AIDS 환자에 대한 추가적인 정보를 알 수 있다. 건강보험 청구자료와 질병관리본부 보고서의 두 가지 자료를 종합하여 이용하면 진단된 HIV 감염인을 치료로 연계하는 것에 도움을 받을 수 있다. 두 가지 자료를 종합하여 HIV 감염인 관리 체계를 구축할 수 있을 것이다. (2) 두 번째 연구는 건강보험 청구자료를 분석하여 이상적인 약물 순응도를 보이는 국내 HIV 감염인의 분율을 기술하고 있다. 연구 결과에 따르면 우리나라에서 항레트로바이러스 약물을 복용하는 환자들의 높은 약물 순응도를 보이는 비율은 다른 선진국과 비교했을 때에 양호하다. 낮은 약물 순응도와 관련이 있는 여성과 10대 그룹에는 약물 순응도를 높이기 위한 관심이 필요하다. (3) 세 번째 연구는 국내 HIV-매독 중복감염의 현황을 기술하고 있다. 높은 약물 순응도는 오히려 매독 중복감염과 관련이 있어 HIV 바이러스 억제가 되는 상태에서도 콘돔을 사용한 안전한 성관계에 대한 강조가 여전히 필요하다.  Introduction and Objective Human immunodeficiency virus (HIV) infection is a sexually-transmissible chronic infection, the occurrence of which has increased continuously in Korea. Each step of the diagnosis, engagement in antiretroviral therapy (ART), and care maintenance is necessary to control an HIV infection. However, epidemiological data on the achievement of these steps are not well-established in Korea. This study was conducted to investigate the epidemiology of HIV infection in Korea, using nationwide claims data from the Korean National Health Insurance database. The objectives are as follows: (1) To identify the number of annual HIV infections and their epidemiological characteristics in Korea through an analysis of the national claims data and evaluate the usefulness of these data for an epidemiological study of HIV infection in Korea. (2) To identify medication adherence for ART among those diagnosed with HIV in Korea and determine risk factors for suboptimal adherence via the medication possession ratio (MPR). (3) To identify the percentage of HIV-syphilis coinfection in Korea and risk factors for HIV-syphilis coinfection by using national claims data. Methods (1) Using the National Health Institute database, we established two surveillance systems to yield the prevalence and incidence of HIV infection in Korea from 2007 to 2015. We then compared these results to those reported in the Korea Centers for Disease Control and Prevention (KCDC) registry, based on positive laboratory tests. (2) We estimated ART adherence among incident HIV-infected individuals and investigated factors affecting low medication adherence using the national health insurance claims data from 2007 to 2016. The MPR was used to measure medication adherence and risk factors for suboptimal adherence were identified by multivariable logistic regression analysis. (3) This study was retrospective in nature, using the claims database of the NHI system from 2008 to 2016. The clinical characteristics of people living with HIV with or without syphilis coinfection were analyzed. People with HIV and syphilis coinfection were divided into two groups based on an MPR cutoff of 95%: an optimal ART adherence group and a suboptimal ART adherence group. Results (1) The number of patients who visited hospitals recorded in the KCDC registry differed by about 10%. However, age and sex trends by year were comparable to the number of existing and newly diagnosed cases reported by the KCDC. In particular, the claims data provided a more accurate estimate of the number of patients with a CD4-positive T cell count of less than 200/mm3, while much of those data were missing in the KCDC registry. (2) Of the 8,501 newly diagnosed HIV-infected individuals identified during 2009-2016 with at least one ART prescription, 5,981 (70.4%) patients had adequate adherence to ART (defined as MPR ≥ 95%). Women (odds ratio [OR] 1.6), age under 20 and same or over 50 compared to 30–39 (OR 1.6, 1.4), a history of malignancy (OR 1.6), lower socioeconomic status (OR 1.2), not visiting a tertiary-level hospital (OR 1.2), and being diagnosed in the earlier years (OR for 2009 3.7-2015 1.7) were found to be risk factors for lower adherence. (3) Of the 9,393 people living with HIV, 4,536 (48.3%) were diagnosed with a syphilis coinfection. Optimal adherence to ART was independently associated with a syphilis coinfection (OR 1.18; 95% confidence interval 1.08–1.30; P=0.001). Male gender, having a bacterial or protozoan sexually transmitted disease, and having a genital herpes viral infection were also identified as risk factors for an HIV-syphilis coinfection. An HIV-syphilis coinfection was still associated with an optimal adherence >95% to ART even after the definition of syphilis infection has been limited since the diagnosis of HIV infection. Conclusions (1) The first study found that the claims data are valuable in estimating the epidemiology of people living with HIV/acquired immunodeficiency syndrome visiting the hospital. The KCDC registry reports the total number of people living with HIV and the claims data shows their hospital visits. A combination of the two databases can be used as a tool to connect diagnosed people living with HIV to the treatment they require. We suggest building a matched HIV surveillance system linking the claims data and the nationwide registry built by the government. (2) The results from the second study indicate that health authorities should take modifiable and unmodifiable barriers into consideration, in order to establish a sustainable monitoring system at the national level and to improve adherence. (3) The results from the third study suggest that the occurrence of unsafe sex is independent of medication adherence. Although HIV is unlikely to be transmitted when the viral load is controlled, consistent use of condoms is needed to prevent a syphilis infection.Abstract 1 Contents 6 List of Tables 8 List of Figures 10 Chapter 1. Introduction 11 Chapter 2. Usefulness of the Korean National Health Insurance database in establishing surveillance systems of treatment cascade for HIV infection 19 2-1. Introduction 20 2-2. Materials and Methods 21 2-3. Results 28 2-4. Discussion 39 Chapter 3. Adherence to antiretroviral therapy and factors affecting low medication adherence among incident HIV-infected individuals during 2009–2016: A nationwide study 45 3-1. Introduction 46 3-2. Materials and Methods 47 3-3. Results 53 3-4. Discussion 65 Chapter 4. Association of HIV-syphilis coinfection with optimal antiretroviral adherence: A nation-wide claims study 72 4-1. Introduction 73 4-2. Materials and Methods 75 4-3. Results 79 4-4. Discussion 87 Chapter 5. Discussion and Conclusion 91 References 98 Abstract in Korean 104Docto

피부독성물질에 대한 표피각질형성세포의 염증 반응 연구

학위논문 (박사) -- 서울대학교 대학원 : 약학대학 약학과, 2020. 8. 노민수.The skin has been extensively investigated as a physical and immunolog-ical barrier tis-sue to diverse harmful external effects, including ultraviolet (UV) radiation, microorganisms, and xenobiotic chemicals such as drugs, pes-ticides, cosmetics, industrial chemicals, and environmental pollutants. Using normal human keratinocytes (NHKs), we investigated the role of epidermal keratinocytes (KCs) in sensing responses to common xenobiotic chemicals in contact with the skin, including formaldehyde, sensitizers, and sunscreen agents, to elucidate molecular pathways of skin responses, as well as identify novel biomarkers in KCs to regulate and ameliorate skin inflammation. It is crucial to understand toxicological mechanisms underlying sub-cytotoxic for-maldehyde, widely present in various types of products at low levels, to inves-tigate the role of NHKs in xenobiotic sensing responses under normal living conditions. In the cellular transsulfuration pathway, sub-cytotoxic formalde-hyde upregulated two enzymes, cystathionine γ-lyase (CTH) and cystathi-onine-β-synthase (CBS). We proposed that CTH and CBS may play a role in the resolution of inflammation by suppressing the early pro-inflammatory re-sponses mediated by sub-cytotoxic formaldehyde in NHKs. Allergic contact dermatitis (ACD) and irritant contact dermatitis (ICD) are common inflamma-tory skin disorders. Although ACD and ICD are differentiated based on path-ophysiological backgrounds, both can present similar clinical aspects and his-topathologies. In this study, to elucidate the roles of NHKs in toxicological molecular mechanisms responsible for the pathogenesis of ACD and ICD, we demonstrated that interleukin-8 (IL-8, CXCL8) and C-X-C motif chemokine ligand 14 (CXCL14) were commonly altered by both sodium lauryl sulfate (SLS) and urushiol. IL-8 was upregulated in response to both SLS and urushiol but CXCL14 was down-regulated in NHKs. In a validation study performed using NHKs with OECD TG429 reference chemicals for skin sensitization, 87.5% of the reference sensitizing chemicals significantly induced either CXCL8 upregulation or CXCL14 downregulation, and 62.5% of reference sensitizers downregulated CXCL14 expression. In NHKs, the downregulation of constitutively expressed CXCL14 was regulated by both the mitogen-activated protein kinase (MAPK)/ERK and Janus kinase 3 (JAK3)/signal transducer and activator of transcription 6 (STAT6) pathways. Additionally, CXCL14 in NHKs may play important roles in the skin allergic response and could be used as a mechanism-based biomarker to improve the distinction be-tween allergenic sensitizers and non-sensitizers during in vitro skin sensitiza-tion test. Furthermore, we investigated whether phosphodiesterase 4B (PDE4B), playing a well-established role in inflammatory responses in im-mune cells, has a role in the mechanism of BP-3-induced phototoxicity in NHKs. UVB-irradiated BP-3 significantly upregulated PDE4B and pro-inflammatory mediators and downregulated the level of cornified envelope associated proteins. In conclusion, we proposed novel mechanism-based biomarkers in the xenobiotic sensing response; (1) role of ER-UPR-associated genes and CTB/CTH in inflammation resolution, (2) CXCL14 in the STAT6-dependent pathway as a novel biomarker for the in vitro sensitization test, and (3) PDE4B-related phototoxic mechanism for investigating the structure-toxicity relationship.피부는 자외선이나 미생물 침입, 외래물질 등 다양한 환경유해인자로부터 물리적, 면역학적 방법으로 인체를 보호하는 장벽 기능을 한다. 이러한 외부 유해인자로 인하여 피부를 보호하기 위하여 제약 및 화장품 산업에서는 피부의 가장 외각층인 각질형성세포에서의 다양한 환경 스트레스 요인에 의한 독성 기전 연구가 활발이 진행하고 있다. 그러나 외인성 자극원으로 유래된 피부 염증 반응에 대한 기전은 아직 완전하게 밝혀져 있지 않다. 본 연구에서는 다양한 외래물질에 의해 유도된 자극에 대한 사람 표피 각질형성세포 내 생체표지자를 발굴하고 작용 기전을 연구하였다. 대기오염이나 다양한 종류의 제품을 통하여 매우 낮은 농도로 인체에 노출되어 염증을 유발하는 formalde-hyde, 피부염을 유도하는 대표 외래물질인 자극원과 항원, 화장품에서 여러가지 부작용을 유발하는 자외선 차단제를 이용하여 외래물질에 의한 각질형성세포의 독성 기전을 확인하고자 하였다. 저농도 formaldehyde에 의한 사람 표피 각질형성세포의 자극 반응에서 유전체 수준에서의 전사체를 이용한 온톨로지 기반 기능 정보 분석을 통해 소포체 미접힘 단백질 반응과 황전환작용 경로와 관련된 CTH와 CBS가 저농도 formaldehyde 처리 독성기전에서 염증유발 사이토카인을 조절하여 염증해소 반응에 중요한 역할을 한다는 것을 밝혔다. 또한 CTH와 CBS와 증가와 함께 감소하는 염증유발 사이토카인과 달리 함께 증가하는 VEGF가 염증 반응뿐만 아니라 염증 해소 반응에도 관여할 가능성이 있음을 보였다. 자극원 SLS와 항원 urushiol를 처리한 각질형성세포에서 온톨로지 기반 기능 정보 분석을 한 결과, 염증 조절과 표피 분화 과정에 관련된 DEGs가 증가하였고 세포내 단백질 대사과정과 관련된 DEGs가 유의하게 감소하였음을 확인하였다. 감소된 DEGs 중에서 CXCL14가 피부 감작성 시험에서 유의한 생체표지자임을 밝혔다. OECD TG429 참고 물질을 이용한 확인시험에서, 감작원의 62.5%가 CXCL14를 유의하게 감소시킴을 확인하였다. 염증반응 사이토카인으로 잘 알려져 있는 CXCL8(IL8)의 증가와 CXCL14의 감소를 함께 분석하면, 참고 감작원의 87.5%가 유의하게 CXCL8(IL8)을 증가시키거나 CXCL14를 감소시켰다. 또한 CXCL14의 감소는 각질형성세포에서 MAPK/ERK 경로와 JAK3/STAT6 경로를 통해 조절됨을 밝혔다. 자외선 차단제 중 BP-3와 BP-8는 PDE4B를 유의하게 증가시키지만, PDE4B의 광독성 기전은 잘 알려져 있지 않다. BP-3는 UVB가 조사된 각질성성세포에서 PGE2, TNF α, IL8 등 염증유발 사이토카인을 유의하게 증가시켰고, 표피 장벽에 중요한 역할을 하는 각질외피 단백질의 생성을 영향을 준다는 것을 확인하였다. 이를 통하여 PDE4B가 BP-3에 의한 광독성 기전에서 중요한 역할을 할 것임을 확인하였다. 본 연구를 통하여 다양한 외래물질의 독성 반응에서 새로운 생체표지자인 CTH와 CBS의 독성 해소 기전에서의 역할을 발굴하였고, JAK3/STAT6 경로를 통한 CXCL14의 감소가 염증 반응 증가에 관여한다는 것을 밝혔다. 또한 PDE4B가 CREB 인산화 억제를 통하여 염증유발 사이토카인을 증가시키고 표피 장벽을 손상시켜 염증반응이 증가함을 보였다. 또한, 외인성 자극원으로 유래된 염증반응의 기전 연구를 심화하기 위하여 각질생성세포에서 PPAR와 VEGFC, 염증 반응 기전의 연관성에 대한 추가적인 연구를 진행해야 할 것으로 생각된다.I. INTRODUCTION 1 1. Molecular response of epidermal keratinocytes to environmental toxicants 1 2. Environmental toxic stimui on the skin 9 II. RESULTS 13 Chapter 1. Effects of formaldehyde in NHKs 13 1. Genome-wide transcription profile in sub-cytotoxic formaldehyde-treated NHKs 13 2. Analysis of DEGs using Gene Ontology (GO) Biological Process (BP) enrichment analysis 19 3. Validation of DEGs in formaldehyde-treated NHKs 21 4. Time course expression profile of CBS, CTH and pro-inflammatory cytokines 24 5. Biological reaction associated with CBS and CTH in the formaldehyde-induced inflammation 25 6. Effects of immune cytokines on CBS and CTH transcription 26 Chapter 2. Effects of sensitizers and non-sensitizers in NHKs 27 1. Genome-wide transcription profile in SLS- or urushiol-treated NHKs 27 2. GO BP enrichment analysis in SLS-induced or urushiol-induced DEGs 41 3. Validation of DEGs in formaldehyde-treated NHKs 43 4. Temporal expression profile of DEGs in NHKs treated with sensitiz-ers and non-sensitizers 45 5. Effects of non-sensitizers and sensitizers on expression of CXCL8 and CXCL14 47 6. Downregulation of CXCL14 related to the JAK/STAT and MAPK signaling path-ways in NHKs 52 Chapter 3. Effects of photoactivated BP-3 in NHKs 54 1. Effects of BP-3 in PDE4B gene transcription by in UVB-irradiated NHKs 54 2. Downregulation of intracellular cAMP signaling in UVB-irradiated NHKs by BP-3 56 3. BP-3 and UVB upregulated PGE2, TNFα, and IL8 in NHKs 57 4. Effects of BP-3 and UVB irradiation to the epidermal differentiation markers expression in NHKs 59 5. The effects of BP-3 in UVB-irradiated NHKs were mediated by PDE4B 61 III. DISCUSSION 64 Chapter 1. Effects of formaldehyde on NHKs 64 Chapter 2. Effects of sensitizers and non-sensitizers in NHKs 69 Chapter 3. Effects of photoactivated BP-3 in NHKs 74 IV. CONCLUSION 78 V. MATERIALS AND METHODS 80 1. Cell culture and cell viability test 80 2. Microarray experiments 80 3. Gene Ontology enrichment analysis 81 4. Quantitative real-time reverse transcription polymerase chain reac-tion (Q-RT-PCR) 82 5. Western blot analysis and enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) 83 6. Statistical analysis 84 REFERENCES 85 ABSTRACT IN KOREAN 99 ORIGINAL ARTICLES 101Docto

한국인 급성골수성백혈병에서 DNMT3A 유전자 변이와 임상 양상 분석

학위논문(박사) -- 서울대학교대학원 : 의과대학 의학과, 2023. 2. 윤성수.Background Acute myeloid leukemia (AML) is a complicated disease characterized by heterogeneous and simultaneous variant genetic alterations. Epigenetic dysregulation is one of the most important carcinogenesis mechanisms and frequently discovered aberration in AML. The correlation of DNA methylation with carcinogenesis and progression has been investigated for years. However, genetic alteration status, including locus and allele frequency of genes associated with DNA methylation, especially DNMT3A, the most prevalent genetic alteration in adult AML, has not been sufficiently investigated. Thus, the objective of this study was to determine clinical significance of DNMT3A mutation and the efficacy of hypomethylating agents (HMA) based on detailed mutation patterns. Materials and Methods For the genetic study part, 96 samples from AML patients were analyzed by target sequencing to investigate the DNMT3A mutation status. For the clinical cohort study part, clinical medical records of newly diagnosed AML patients (n = 216) were collected, and DNMT3A mutated Korean AML patients (n = 62, 30.5%) were reviewed, compared, and combined with Western datasets to analyze detailed alteration profiles. Results In the genetic study, 191 variants were detected from 70 analyzable samples after variant filtering. The mutation prevalence of DNMT3A was 34.3%: Point mutation at R882 of the DNMT3A gene was observed at 14.3% in total and 41.7% in DNMT3A mutation. Mutations at non-R882 were observed in 58.3% of DNMT3A mutations. The median variant allele frequency (VAF) of DNMT3A mutation was 43.1%. In the clinical cohort study part, among 216 patients, the median age at diagnosis was 61.3 years old (range, 18-88 years), 47.7% of patients (n = 103) were adverse prognosis group, and 33.8% (n = 73) had more than 4 mutations. DNMT3A mutant group was sorted out to study detailed alteration profiles. The median age was 64.9 years old (range, 37-87 years) and 49.3% (n = 34) was the adverse risk group. The prevalence of DNMT3A mutation was 30.5% (n = 69) and presented less frequent favorable cytogenetics (P = 0.037). DNMT3A WT group was more responsive to intensive chemotherapy (P = 0.014) than the DNMT3A mutant group, while the response to the first line HMA was not different (P = 0.244). The presence of DNMT3A mutation was associated with shorter overall survival (OS, P = 0.0001). Among DNMT3A mutant group, the prevalence of R882 mutation was 47.8%. The mutation prevalence of DNMT3A methyltransferase domain where R882 residue was located was 76.8%. DNMT3A mutated patients were classified into DNMT3A mutation low (VAF ≤ 47.6%, n = 54) and DNMT3A mutation high (VAF > 47.6%, n = 12) except 3 cases with unknown locations of mutations. Low DNMT3A VAF did not present survival benefit. Low VAF of R882 point mutation (P = 0.0015) and methyltransferase domain mutation (P = 0.0284) presented longer OS. Patients with low VAF of total DNMT3A mutation (P = 0.0047) and methyltransferase domain mutation lived longer after initial HMA therapy (P = 0.0268). To validate the clinical impact of DNMT3A mutation in a larger dataset, Korean dataset was combined with Western datasets, and the tendency of better survival in the low DNMT3A VAF group was maintained for methyltransferase domain mutation (P = 0.0068), including R882 (P = 0.0027) and total DNMT3A mutant cases (P = 0.0138). Methyltransferase domain mutant patients treated by HMA had more prolonged survival when their DNMT3A mutation VAF was low (P = 0.0079). Conclusion This study presented different DNMT3A mutation patterns between Korean and Western AML patients. There were no significant survival differences or frequency of methyltransferase domain mutations between Korean and Western patients. Results of this study suggest that higher allele frequency of DNMT3A methyltransferase domain mutations might be suggested as an adverse prognostic factor for survival and a predictable factor for initial HMA therapy in elderly AML patients.연구 배경 급성골수성백혈병은 다양한 유전체와 염색체 변이가 발생하는 복잡한 질환이다. DNA 메틸화를 비롯한 후성유전체조절의 변이는 성인 급성골수성백혈병에서 흔하게 발견되는 돌연변이의 하나로 암발생의 주요 기전 중 하나로 알려져 있다. DNA 메틸화가 암발생과 암 진행에 미치는 영향에 대해서는 이전부터 연구되어 온 바 있다. 그러나 성인 급성골수성백혈병에서 가장 흔히 발견되는 DNA 메틸화 관련 유전자 돌연변이인 DNMT3A 유전자의 돌연변이 발생 위치나 대립형질 발생 빈도가 질병에 미치는 영향에 관해서는 아직 연구 결과가 부족하다. 본 연구에서는 DNMT3A 유전자 돌연변이 패턴에 따른 임상 양상과 저메틸화제제 (hypomethylating agent, HMA)의 효과에 관해 알아보고자 한다. 연구 방법 유전자 분석 파트에서는 DNMT3A 유전자 돌연변이를 확인하기 위해 96명의 검체를 수집하여 차세대염기서열분석을 시행하였다. 임상 코호트 연구 파트에서는 새로 진단된 216명의 한국인 급성골수성백혈병 환자의 임상 양상을 수집하고 그 중 DNMT3A 유전자 돌연변이가 있는 급성골수성백혈병 환자 62명의 임상 검사 결과와 경과를 취합하여 공개 데이터 소스에서 수집한 서양인 데이터와 비교 및 통합 분석을 시행하였다. 연구 결과 유전자 분석 파트에서는 96개의 검체 중 70개 검체가 분석에 적합하였고, 191개의 유전체 변이가 확인되었다. 이 중 DNMT3A 돌연변이 유병율은 34.3%였다. DNMT3A R882 점돌연변이는 14.3%에서 확인되었으며, DNMT3A 유전자 돌연변이가 있는 환자들만 대상으로 했을 때에는 R882 돌연변이는 41.7%, 비-R882 돌연변이는 58.3%였다. 돌연변이 대립형질 빈도(VAF)의 중앙값은 43.1%였다. 임상 코호트 연구 파트에서, 새로 진단된 216명의 급성골수성백혈병 환자의 연령 중앙값은 61.3세(범위, 18-88세)였고 47.7%(n = 103)가 불량예후그룹에 속했으며 33.8%(n = 73)에서 유전자 돌연변이가 4개 이상 확인되었다. DNMT3A 유전자 돌연변이는 30.5%(n = 69)에서 관찰되었고, 연령 중앙값은 64.9세 (범위, 37-87세)였으며 49.3%(n = 34)가 불량예후그룹에 속했고, DNMT3A 돌연변이가 없는 그룹에 비해 양호한 염색체 이상 발생 빈도가 낮았다(P = 0.037). DNMT3A 돌연변이가 없는 그룹은 세포독성 관해유도 항암치료에 대한 반응 (P = 0.014)이 DNMT3A 유전자 돌연변이 그룹보다 높았으나 HMA 치료 반응의 차이는 유의하지 않았다(P = 0.244). DNMT3A 돌연변이의 존재는 짧은 전체 생존기간과 관련있었다(P = 0.0001). DNMT3A 유전자 돌연변이 그룹에서 R882 돌연변이는 47.8%로 확인되었고, R882 아미노산이 위치하는 메틸전이효소영역의 돌연변이 발생 빈도는 76.8%였다. R882(P = 0.0015)와 메틸전이효소영역(P = 0.0284)에서 DNMT3A VAF가 낮은 환자들은 (VAF 기준 47.6%) 높은 환자들에 비해 생존기간이 길었으며, HMA 치료를 받은 경우 VAF가 낮은 전체 DNMT3A 돌연변이 그룹(P = 0.0047)과 메틸전이효소영역 돌연변이 그룹(P = 0.0268)이 장기 생존하였다. DNMT3A 돌연변이의 임상적 의의를 대규모 데이터에서 검증하기 위하여 한국인 데이터와 서양 데이터를 통합 분석한 결과 VAF가 낮은 그룹의 장기 생존 경향은 메틸전이효소영역 돌연변이(P = 0.0068), R882 점돌연변이(P = 0.0027) 뿐만 아니라 전체 DNMT3A 돌연변이 그룹에서 유지되었다(P = 0.0138). HMA 치료를 받은 경우 VAF가 낮은 메틸전이효소영역 돌연변이 그룹이 VAF가 높은 메틸전이효소영역 돌연변이 그룹보다 장기 생존하였다(P = 0.0079). 결론 본 연구에서는 한국인과 서양인 급성골수성백혈병 환자의 DNMT3A 유전자 돌연변이 양상의 차이점과 유사점을 밝혔다. R882 점돌연변이의 발생율은 한국인에서 낮았으나 R882가 위치하는 메틸전이효소영역의 돌연변이 발생율에는 차이가 없었다. 메틸전이효소영역 돌연변이의 높은 VAF는 성인 급성골수성백혈병 환자에서 좋지 않은 예후와 관련되어 있으며 저메틸화제제치료를 받은 경우의 생존 예측인자로 고려해 볼 수 있을 것이다.Introduction 1 Materials and methods 5 Results 10 Discussion 83 References 89 Abstract in Korean 94박

적하목록 사전신고제도가 수입환경에 미치는 영향에 관한 연구

The purpose of this study is to find the expected import environmental changes and prepare to practice the system efficiently in the preparation of the practice of new systemAbstract 제1장 서론 제2장 적하목록 사전신고제도 이론적 배경 제3장 적하목록 사전신고제도 도입의 필요성과 현황 제4장 사전신고제도 도입에 따른 현안 문제점 및 대응 방안 제5장 결

관상동맥 우회로술 시행 환자에서 심근 관류 이상 지속 유무 및 성별에 따른 임상 결과 양상 비교

보건통계전공/석사연구배경고령화 사회로 접어들면서 건강에 대한 관심이 높아지고 있으며, 심혈관계 질환은 우리나라 사망원인 2위를 차지할 정도로 질병 위험도가 높은 것으로 보고되고 있다 (통계청, 2013). 이러한 이유로 허혈성 관상동맥 질환의 효율적인 치료를 위한 국내외의 진료권고안들(ACC/AHA Guideline for coronary artery bypass graft surgery; 허혈성 심질환 표준진료권고안, 2007) 이 만들어지고 있으며 환자를 치료함에 있어 객관적인 허혈의 증거가 있는 경우에 경피적 관상동맥 중재술(Percutaneous coronary intervention) 또는 관상동맥 우회로술(Coronary artery bypass graft surgery) 등의 재관류(revascularization) 치료를 시행할 것을 권유하고 있다. 하지만 지금까지 심근 관류 이상에 근거하여 임상 결과의 차이를 보고한 연구는 소수에 불과하다. 따라서 본 연구는 심근관류 이상에 근거한 주요 심장 복합사건의 발생에 어떠한 차이가 있는지를 알아보고 이에 영향을 미치는 요인을 분석하고자 한다. 대상 및 방법본 연구는 서울에 소재한 하나의 삼차병원에서 2000년부터 2008년까지 관상동맥 우회로술을 시행한 환자들 중 심근 관류 영상 검사(Myocardial Perfusion Imagining, MPI)를 수술 전, 그리고 수술 후 180일 경에 재시행한 20세 이상의 성인 환자 749명이 대상이었다. 주요 심장 복합사건으로 정의 한 모든 종류의 사망, 뇌졸증, 재개통술, 재입원, 심근경색의 발생에 영향하는 요소를 알아보기 위하여 연구대상자에게서 수집된 환자기본 정보 및 과거력, 심근 핵의학 영상촬영 검사 소견, 관상동맥 조영술 소견, 관상동맥 우회로술 관련요소, 약물 사용력을 독립변수로 사용하였고 이를 이용하여 Kaplan-Meier 생존분석법과 Cox이 비례위험모형을 이용하여 주요 심장 복합사건의 발생에 영향하는 요인을 분석하였다.연구결과심근 관류 이상이 정상화된 군과 유지되는 군을 비교 시 주요 심장 복합사건 발생의 빈도에 유의한 차이를 보였고(심근 관류 이상 정상화 군 vs 심근 관류 이상 지속 군: 40.3% vs 62.7%, p=0.0052) 심근 관류 이상이 지속되는 군이 정상화된 군에 비해 주요 심장 복합사건의 발생 위험이 48% 증가하였으며 (HR 1.48, 95% CI 1.02-2.16, P=0.0386) 이는 모두 통계적으로 유의하였다. 최근 들어 관상동맥 질환의 예방 및 조기 치료의 중요성이 더욱 강조되고 있으며 이러한 진료 지침에 있어 동맥경화증의 주요한 치료제로 알려진 스타틴(statin)은 본 연구에서도 주요 심장 복합사건 발생 위험을 감소시키는 요인이었다 (HR 0.70, 95% CI 0.50-0.98, P=0.0395). 스타틴 복용은 남성과 여성 모두에게 주요 심장 복합사건의 발생 위험을 감소시키는 경향을 보였고, 특히 심근 관류 이상이 정상화 된 군에서 통계적으로 유의하게 주요 심장 복합사건의 발생 위험이 감소하였다 (HR 0.44, 95% CI 0.22-0.87, P=0.0187). 결 론관상동맥 우회로술 시행 후 심근 관류 이상의 지속은 주요 심장 복합사건의 발생에 관여하는 요인이었으며, 심근 관류 이상이 지속되는 군에서 심근 관류 이상이 정상화된 군에 비해 주요 심장 복합사건의 발생이 높음을 확인하였다. 따라서, 관상동맥 우회로술을 통한 재관류 시술 이후 심근 관류 이상이 지속되는 군에서 환자의 장기 임상 경과 추적 관찰 시 적절한 치료 전략이 수립되어야 할 것이다.ope

Treatment outcome of intrabony defects with guided tissue regeneration using space-providing suturing technique

Dental Science/석사[한글] 이 연구의 목적은 특별히 고안된 suture technique을 기존 GTR membrane과함께 사용했을 때 space-provision이 얼마나 개선 되는지 알아보고, intrabony defect에 사용했을 때의 1년 후 임상 결과를 평가하는 것이다. 28명의 환자에서 clinical attachment level (CAL)과 probing depth (PD)가 각각 6mm이상인 34개의 interproximal intrabony defect를 골라 무작위로 두 치료 그룹 중 하나로 분류하였다. 실험군은 인접면 결손부를 치은박리 소파 한 뒤 expanded polytetrafluoroethylene (ePTFE) membranes을 space-providing suture technique으로 치아에 고정하였다. 대조군은 치은 박리 소파술만을 사용하여 치료하였다. 1년간의 관찰기간동안 환자들은 infection control program을 받았고 술 후 첫 6주 간은 매주, 그리고 다음 12개월은 세 달에 한 번씩 전문적인 치면 세마를 받았다.치료의 결과는 다음과 같다. 1) 실험군 대조군 모두에서 술 후 1년의 clinical attachment level (CAL)과 probing depth (PD)가 유의성 있게 개선되었다. 2) clinical attachment level (CAL)은 실험군이 대조군 보다 유의성 있게 더 큰 증가를 보였다. (실험군: 4.06mm±1.60mm, 대조군: 2.53mm±1.94mm, p<0.0174) 3) probing depth (PD)은 실험군이 대조군 보다 유의성 있게 더 큰 감소를 보였다. (실험군: 4.35± 1.46mm, 대조군: 2.53± 1.28mm, p<0.0005)결론적으로 expanded polytetrafluoroethylene (ePTFE) membranes을 space-providing suture technique으로 고정시키는 방법은 술 후 1년의 clinical attachment level (CAL)과 probing depth (PD)에서 치은 박리 소파술보다 임상적으로 더 우수한 결과를 보였다. [영문]The purpose of this clinical trial was to demonstrate how the specially designed suturing technique enhanced space-provision by the conventional GTR membrane and evaluate the healing of intrabony defect with GTR procedures using this technique 1year after surgery.Thirty-four (34) defects in 25 patients were randomly assigned to 1 of 2 treatment groups. The test group was treated with expanded polytetrafluoroethylene (ePTFE) membranes and space-providing suturing technique; the second group was treated with an access flap procedure only. During the 1-year observation period, patients were subjected to a stringent infection control program including professional tooth cleaning every week for the first 6 weeks (two groups) and then checked every 3 months for 12 months (two groups).The results indicated that; 1) treatment modalities of the two groups resulted in clinically and statistically significant improvement in clinical attachment level (CAL) and probing depth (PD) at 1year; 2) a significantly greater amount of CAL gain (P<0.0174) was observed in the test group (4.06±1.60 mm) with respect to the control group (2.53±1.94mm); 3) a significantly greater amount of PD reduction (P<0.0005) was observed in the test group (4.35±1.46 mm) with respect to the control group (2.53±1.28mm)It can be concluded that the combination of space-providing suturing technique with expanded polytetrafluoroethylene (ePTFE) membranes resulted in significantly greater CAL and PD improvement than access flapsope

비협력적 연방주의 : 미국 주(州) 법무장관의 대(對)EPA 소송행위 분석

학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 사회과학대학 정치외교학부(외교학전공), 2017. 8. 이옥연.오바마 대통령이 취임과 함께 추진했던 청정에너지안보 법안이 실패하고 2010년과 2014년 중간 선거에서 민주당이 패배하며 상하원을 다 공화당이 장악한 상태에서 오바마 대통령은 의회를 통해서 불가능하다면 행정부의 여러 조직, 특히 환경보호국(EPA)을 통해 기후변화 문제에 대처하겠다고 표명해 많은 주목을 받았다. 이러한 우회적인 규제 도입 행위에 대한 주 정부의 반응에 따라 미국의 대외 정책이 변화할 것이고, 이는 더 이상 미국 연방 정부의 움직임만 주시할 것이 아니라, 지방 정부의 행위를 분석할 필요가 있다는 것을 의미한다. 이런 필요에 따라 최근 연구들은 제정된 EPA의 규제에 협조적 이행 행위를 분석하였으며, 주 정부 차원의 정책적 혁신과 그 편차를 설명하고자 했다. 하지만 반대로 EPA의 규제에 대한 비협조적 행위, 특히 소송이라는 강력한 저항 행위를 분석하는 연구는 결여되어 있다. 실제로 EPA를 상대로 제소 결정을 하는 것은 주지사도, 주 의회도 아닌 주 법무장관이라는 점에 주목해 주 법무장관은 어떤 조건에서 환경보호국(EPA)을 상대로 활발하게 제소를 하는가?라는 연구 질문에 답을 하고자 했다. 이 논문에서 주장하고자 하는 것은 관례적으로 주 정부에게 양도되었던 환경 영역에 연방 정부가 침범하였고, 이에 주들은 소송 행위를 통해 조직적인 반발을 표현하고 있다는 것이다. 논문의 2장은 미국의 환경 규제 발전 과정을 연방정부와 주정부 간에 발생한 편의주의적 도발과 가동된 안전장치의 일련으로 재구성하였다. 환경 규제 관할권을 두고 발생한 연방-주 정부간 관계 내 편의주의적 도발은 당파적 대립과 결부되어 주 법무장관이 소송이란 기제를 연방정부를 저항하는 방법으로 활용할 수 있게 된 것이다. 3장에서는 가장 활발하게 소송하는 텍사스 주법무장관의 사례를 통해 주 법무장관의 행위에 어떤 변수들이 인센티브로 작용하는지 알아보았다. 3장의 결론을 바탕으로 도출한 가설에 따라 일반화 가능성을 검증하는 통계분석을 실시하였고, 4장의 통계 분석 결과를 통해 크게 두 가지 결론을 내렸다. 첫 번째는 대EPA 소송행위가 주 차원의 변수에 크게 영향을 받는다는 것이다. 이는 정책학 연구 결과들과 일치하는 부분이다. 주 정부가 기후변화 관련 정책들을 도입할 때 주의 지리적, 경제적, 정치적 상황을 고려하는 것처럼, 주 법무장관도 현재 규제체제 확대에 대한 주의 취약성을 고려한다는 것이다. 주 유권자들의 정치적 이념은 환경 규제가 중요한 이슈일 때만 유의미하다는 것을 알 수 있었고, 또한 이슈중요성 변수를 통해 주 법무장관이 산업적 이익에 강하게 반응을 한다는 것을 알 수 있었다. 두 번째 결론은 다른 주 정부 행위자들이 주 법무장관의 행위에 영향을 미친다는 것이다. 주 법무장관의 행위에 관한 선행 연구에서는 주 법무장관의 구조적 독립성으로 인해 다른 주 정부 행위자들을 중요한 변수로 포함하지 않았다. 하지만 이 논문은 선행연구들과 달리 주 정부 행위자들의 중요성을 강조하고자 한다. 정치 양극화로 인한 미국 연방의회 내 교착상태는 주 정치에도 양극화를 불러일으켰다. 2012년 지방선거 결과, 미국은 50년 만에 처음으로 37개 주에서 주지사와 주의 상하원의 다수당이 일치하는 경우를 맞이하였고, 이렇게 주 정부의 다양한 행위자들이 하나의 당파적인 목소리를 낼수록 주 법무장관은 주 정부의 대변인으로서 이들의 의견과 달리하기 어려워 질 것이다. 이런 상황에서 주 법무장관들의 역할은 더욱 더 중요하다. 주 법무장관들의 제기하는 사법심사 소송들은 EPA와 같은 연방 기관에서 제시한 규제가 의회의 요구를 반영하는지 혹은 제안한 규제가 비용 효율이 높은 지 등 기관의 잘못된 판단을 교정하는 역할을 해야 한다. 하지만 주 법무장관들이 점점 더 당파적인 입장을 바탕으로 한 정책적 논의를 법정에서 벌이고 있고, 이로 인한 법적 선례들이 쌓이게 된다면 주 행위자가 연방 규제 정책의 방향을 좌우하게 될 뿐만 아니라 정치양극화를 더욱 경직되고 고착되게 만드는 역할을 할 것이다. 이 연구는 주 법무장관이라는 행위자를 통해 환경 문제가 어떻게 연방-주 정부간 관계 재설정에 활용되고 있는지 살펴보았고, 정부 단계간 비협력적인 경쟁이 지속된다면 궁극적으로 강건한 연방 체제를 위협할 수 있다는 경고를 하고 있다.The challenge of keeping a balance between state autonomy and federal oversight has been a long-standing interest in the literature of federalism. This is especially pertinent in the area of environmental regulation with the 2007 landmark case of Massachusetts v. EPA, when the greenhouse gases became subject to federal regulation under the Clean Air Act. While state governments have implemented policies in pursuance of the EPAs enforcement measures, they have also filed numerous lawsuits challenging the EPAs authority. What is surprising is the lack of attempts to explain the variance in states noncompliance, compared to the series of recent research on state governments cooperation and policy innovations. This thesis attempts to bridge the discrepancy in the literature by analyzing the actor filing the litigation on behalf of the state government against the EPA: the state attorney general. This thesis analyzes an original dataset of state attorneys general participation in state litigation against the EPAs Clean Air Act from 2009 to 2015. This thesis brought the analysis of state attorneys general behavior into the discussion of federalism. The study explains the legal fight between state attorneys general and the EPA, driven by the ongoing struggle between federal and state governments over the right division of power. Chapter 2 demonstrated that current series of lawsuits bombarding the federal government was an outcome of a long history of gradual federal expansion and state responses. By looking at the leading case of Texas, Chapter 3 identified electoral and political factors which enable AGs to mobilize their formal powers to influence federal agency rules. As expected, the finding from Chapter 4 suggests state-level variables and interest groups influence AGs decision to sue the EPA. However, this studys novel finding is that state government actors and state government ideology also influences AGs decision. This is likely to be the outcome of vertical polarization – between federal and state governments, or more specifically the Executive branch and state governments. Most federal-state relationships are continually open for renegotiation and contestation, with the result that the policymaking realm itself is the source of the most settled understandings at any given time of the respective levels of state and federal authority in making social policy, economic policy, and environmental policy. As a unique actor that stands on the crossroad between legal and political arena, state attorneys general play an interesting role in bringing political and policy discussion into the courtroom. The findings illustrate that the state attorneys general, motivated their electoral goals, are influenced by interest groups and other state actors in their decision to sue the federal government. The thesis suggests that the increasingly partisan behavior of the AGs is not only the outcome of political polarization, but can also be a force of further polarization. The implications from this study warns against continued dependence on uncooperative legal measures against the federal government to raise partisan opposition. The state attorneys general may bring policy debate into the courtroom, but the legal precedents made in the courtroom will not be easy to overturn, causing serious ramifications for the future policymaking arena.I. Introduction 1. Introducing the Research Question 2. Reviewing Extant Literature 3. Designing Research on State Attorneys General Litigation Behavior 4. Outlining Subsequent Chapters II. Climate Tug of War: Opportunisms and Safeguards in Environmental Policymaking 1. Round One: States Race to the Bottom 2. Round Two: Federal Encroachment and Delegation 3. Round Three: Executive Overreach III. Safeguarding Federalism? State Attorneys General vs. EPA 1. Rise of State Attorneys General 2. State Attorneys General vs. EPA 3. Lead Litigator: Case of Texas Attorney General 1) Office of Texas Attorney General 2) Texass Energy Profile and the Clean Air Act 3) Texas Government and Texas Attorney General 4. Extrapolating Hypotheses IV. To Sue or Not to Sue? Empirical Analysis of State Attorneys General Litigation against EPA 1. Model, Data, and Method 2. Interpreting the Results 3. Discussing the Implications and Limitations V. Uncooperative Federalism in the Era of Polarization Bibliography Appendix A: Data Collection Appendix B: List of President Obamas Executive Orders for Environmental Policy 국문초록Maste

Massively parallel sequencing of 25 autosomal STRs including SE33 in four population groups for forensic applications

The introduction of massively parallel sequencing (MPS) in forensic investigation enables sequence-based large-scale multiplexing beyond size-based analysis using capillary electrophoresis (CE). For the practical application of MPS to forensic casework, many population studies have provided sequence data for autosomal short tandem repeats (STRs). However, SE33, a highly polymorphic STR marker, has little sequence-based data because of difficulties in analysis. In this study, 25 autosomal STRs were analyzed, including SE33, using an in-house MPS panel for 350 samples from four populations (African-American, Caucasian, Hispanic, and Korean). The barcoded MPS library was generated using a two-step PCR method and sequenced using a MiSeq System. As a result, 99.88% genotype concordance was obtained between length- and sequence-based analyses. In SE33, the most discordances (eight samples, 0.08%) were observed because of the 4 bp deletion between the CE and MPS primer binding sites. Compared with the length-based CE method, the number of alleles increased from 332 to 725 (2.18-fold) for 25 autosomal STRs in the sequence-based MPS method. Notably, additional 129 unique alleles, a 4.15-fold increase, were detected in SE33 by identifying sequence variations. This population data set provides sequence variations and sequence-based allele frequencies for 25 autosomal STRs.ope

Dysferlin Expression in Skeletal muscles of Patients with Myopathy and Cultured Human Myoblast/Myotube

Background: Dysferlin is a 230 kDa protein of the sarcolemma. This encoding gene is mutated in patients with dysferlinopathy (limb-girdle muscular dystrophy 2B and Miyoshi myopathy), which is characterized byan active muscle degeneration and regeneration process. Dysferlin is known to play an essential role in muscle signaling and muscle fiber repair. We studied the gene to define its functional role in muscle repair and differentiation in human skeletal muscle of the patients with myopathies and cultured human myoblast. Methods: An immunohistochemical analysis of dysferlin and N-CAM in biopsied muscle tissue obtained from eleven patients with myopathies [six patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD), two patients with dermatomyositis (DM), two patients with polymyositis (PM), and one patient with dysferlinopathy (MM)] and eight normal controls. Cultured human myoblast obtained from normal muscle tissue was also analyzed by the expression of dysferlin through immunocytochemical staining and western blot. Results: The immunoreactivity of dysferlin was strongly expressed in regenerative muscle fibers of myopathies except dysferlinpathy, which was co-localization with N-CAM by double immunohistochemistry. By western blot analysis, the expression level of dysferlin was variable in myopathies compared to normal controls, but no expression in dyferlinopathy. The expression of dysferlin in myotubes was significantly increased compared to that in myoblast by immunostaining and western blot analysis. Conclusions: These results indicated that the expression of dysferlin increased in regenerative and degenerative muscle fibers and also increased in myoblast differentiation. Our study supports that dysferlin not only has a role in skeletal muscle development but also in regeneration/repair process. KeyWords:Dysferlin, Myopathy, Myoblast, Degeneration, Regeneration, Differentiationope

A Case of Pituitary Adenoma with Simultaneous Secretion of TSH and GH

Thyrotropin (TSH)-secreting pituitary adenoma is a very rare disease. In one-quarter of patients suffering from this disease, the pituitary tumor secretes other anterior pituitary hormones. Herein, we report a case of pituitary adenoma with simultaneous secretion of TSH and growth hormone (GH). A 34-year-old female visitied local hospital complaining of sweating, intermittent palpitation, and weight loss of 8 kg within 1 year. The patient had undergone trans-sphenoidal surgery 3 years prior for resolution of a TSH and GH co-secreting pituitary adenoma. She had been administered somatostatin analogue prior to visiting our hospital. The patient's GH levels were suppressed to below 1 ng/mL on the 75 g oral glucose tolerance test, and her basal insulin-like growth factor-I (IGF-I) level was within normal range. Thyroid function tests demonstrated increased levels of both free thyroxine and TSH. Sella-MRI revealed pituitary adenoma at the floor of the pituitary fossa, approximately 2 cm in height. Therefore, she was diagnosed with residual TSH-secreting pituitary adenoma. The patient again underwent trans-sphenoidal surgery and entered complete remission, based on hormone levels and MRI findings.ope