Nitrosative stress 에 대한 PC12 세포의 방어기전 연구

학위논문(박사)--서울대학교 대학원 :약학과,2007.Docto

화학적 합성에 의한 펩타이드 서열 혼합물을 이용한 Graves' 자he Peptide Sequences Which Ingibit the Action of Graves' Autoantibodies from Synthetic Peptide Library

Maste

Investigation of the maternal phenotype character and onset of gestational diabetes mellitus.

역학 및 건강증진학과/석사[한글] 본 연구에서는 1960년 이후 출생한 산모의 경우 경제적 소득 증가 등으로 임산부의 신장과 BMI(Body mass index)가 변화 된 것에 따른 임신성 당뇨병의 발현비율을 조사하고 연관성을 분석하여 자료를 제시함으로서 임신성 당뇨병의 관리와 예방에 도움을 주고자 한다. 조사대상은 1998년에서 2000년까지 임신성 당뇨병의 선별검사(50g 복용 후 1시간후에 혈당측정치, 정상치:130㎎/㎗이하) 후 분만한 임산부 1862명을 대상으로 조사하였다. 분석에 사용된 데이타는 환자군(73명)과 대조군(675명)을 이용하여 관련요인을 알아보고자 분 산분석과 다변량 분석을 실시하였다. 조사내용에서 종속변수는 환자군으로 하였으며, 독립변수는 산모의 신장으로 하였고 그 외에 혼란변수 등으로는 산모의 BMI(임신전), 체중증가, 연령 및 유전력으로 관련된 변수들을 보정 해 주었다. 각 변수에 따라 기술적 통계를 구하여 연구대상을 대조군과 환자군 으로 나누어 분석하였으며, 통계는 SAS 프로그램을 사용하였다. 결과를 보면, 환자군과 각 변수들을 다변량분석한 결과 연령(p<0.05), BMI(p<0.001), 체중증가(p<0.001) 및 유전력(p<0.001) 등이 유의하게 나왔으며, 산모의 신장은 단위별(명목변수: 158㎝이상, 158㎝미만)작업과 연속형으로 통계작업을 했으나 환자군에 유의한 변 수로는 적용되지 못했다. 그 밖에 산모의 신장 외의 변수로 연령에서는 나이가 많을수록 임신성 당뇨병의 유병률(비차비: 1.1)이 높은 것으로 조사되었으며 또한 산모의 BMI에서도 임신 전에 산모가 비만할수록 유병률(비차비: 1.141)이 높게 나왔다. 산모의 친부모가 당뇨병환자인 경우는 임신성 당뇨병에서도 일반당뇨병과 마찬가지로 높은 유병률(비차비:3.175)을 나타내었다. 하지만 체중증가에서는 산모의 체중변동 차이가 적을수록 임신성 당뇨병의 유병률(비차비: 0.855)이 커지는 것으로 조사되었다. 이런 현상은 산모가 Oral GTT(glucose tolerance test, 2차 당뇨검사) 후 임신성 당뇨병으로 판정을 받게되면 식이요법 등으로 관리가 되기 때문으로 생각된다. 본 연구에서는 산모의 결과만을 다루었으나 이를 바탕으로 1960년 이후에 출생한 산모에게서 태어난 자녀들에 대한 당뇨병의 유병율과 유형 등의 연구가 이루어져야 하며, 또한 1980년대 이후의 산모들에 대한 연구도 병행되어야 할 것이다. [영문] The purpose of this study was to investigate the associations between phenotypic characteristics including the stature and the change of body mass index(BMI) and the prevalence of gestational diabetes mellitus (GDM) in Korean women. The study included a total of 1862 pregnant women who were screened for GDM at the Pundang CHA hospital from 1998 to 2000. Twenty-nine pregnant women known to have diabetes mellitus, and 122 women who were not confirmed for GDM were excluded in statistical analysis. Data were extracted from hospital information system (HIS) and analyzed by ANOVA. The effect of phenotypic characteristics on the prevalence of GDM was evaluated by multiple logistic regression analysis. Multiple logistic regression analysis revealed that age (p<0.05), BMI (p<0.001), weight gain (p<0.001), and genetic factor (p<0.001) were significantly associated with the prevalence of GDM. However, maternal height was not statistically significant When it was anaiysed as a continuous or discrete variable. The odds ratio for GDM according to age and BMI were 1.1 and 1.141 respectively. Furthermore, women with GDM were older and heavier than the normal oral glucose tolerance test group. The pregnant women with parental history of diabetes mellitus had the higher prevalence of GDM. This finding is very similar to the other previous studies. We revailed that odds ratio was 3.175. However, weight gain of pregnant women was inversely related with the prevalence of GDM. We suspected that the pregnant women with GDM might put themselves on restricted diets during the pregnant period after the confirm test. In conclusion, short stature appears to be not associated with GDM in Korean women born after 1960.ope

다낭성난소증후군 환자 자궁내막세포의 인슐린 신호전달계 및 당전달체 조절에 관한 연구

Objective: Subfertility associated with polycystic ovarian syndrome (PCOS) mainly originates from oligo/anovulation; however, factors related to blastocyst implantation and maintenance of pregnancy may also contribute. Although roles for insulin resistance and androgen excess have been suggested in the pathogenesis of PCOS-associated implantation failure, a comprehensive investigation of the consequences of PCOS on endometrial homeostasis and pathophysiology has not been performed. In this study, I investigated whether insulin sensitivity and glucose metabolism in the endometria of patients with PCOS are intrinsically altered. I also examined whether hyperandrogenic milieu affect glucose metabolism and the global gene expression patterns in cultured human endometrial stromal cells (hESCs), and studied the influence of hyperandrogenic conditions on facilitated glucose transporters (GLUTs) expression during in vitro decidualization of hESCs. Design: Experimental study involved the use of human endometrial tissues and a human endometrial cell line. Materials and Methods: Seven healthy women with regular menstrual cycles and 16 patients with PCOS were recruited for this study. Endometrial samples were obtained from the corpus of the uteri under sterile conditions. Control endometria were biopsied in the early proliferative phase, due to morphological and physiological similarities to those of patients with PCOS. Reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR), real-time RT-PCR, and western blot analysis were performed to examine the levels of proteins involved in insulin signaling and glucose metabolism. To mimic hyperandrogenism and hyperinsulinemia in patients with PCOS in vitro, hESCs were treated with 1, 10, or 100 μM dihydrotestosterone (DHT) for 3 to 9 days and 10 nM insulin for 8 hours, respectively. In vitro decidualization was induced in hESCs by culture with 0.5 mM cAMP and 1 μM medroxyprogesterone 17-acetate for 1 to 9 days. Messenger RNA (mRNA) microarray experiments were performed with hESCs treated with 10 μM DHT, and data were analyzed using Gene Set Enrichment Analysis (GSEA). Results: In the endometria of patients with PCOS, GLUT1, GLUT12, insulin receptor (IR), and insulin receptor substrate (IRS) levels were significantly increased. However, no differences in expression were observed between the endometria of obese and lean patients with PCOS. Notably, GLUT4 mRNA was not detected in the endometria of patients with PCOS nor control subjects. Levels of phosphorylated IRS1 (p-IRS1) and phosphorylated Akt (p-Akt) were up-regulated in the lysates of both insulin- and androgen-treated hESCs. In addition, DHT treatment up-regulated the levels of GLUT1 and GLUT12 in cultured hESCs, suggesting that hyperandrogenic conditions affect glucose transport and/or metabolism. This notion was supported by mRNA microarray experiments, which further demonstrated that glucose transport and/or metabolism was dysregulated in hESCs by DHT treatment. During in vitro decidualization, the expression levels of GLUT1, 8, and 12 gradually increased. Of note, protein and mRNA levels of GLUT1 and 12 were decreased when decidualizing hESCs were treated with DHT, although these changes were not statistically significant. Conclusion: Hyperandrogenic milieu up-regulated the adaptor protein of insulin signaling as well as GLUTs in the endometria of patients with PCOS. Messenger RNA microarray experiments revealed androgen-induced dysregulation of glucose transport and/or metabolism in human endometrium. During decidualization, hyperandrogenic conditions down-regulated the expression of GLUTs, possibly causing impaired uterine receptivity.open박

Factors associated with inspection rate of breast canser by women in korea using multi-level analysis : the fourth Korea national health and nutrition examination survey 2007-2008 (KNHANES IV)

역학건강증진학과/석사본 연구는 국민건강영양조사 제 4기 1차년도(2007년)와 2차년도(2008년)를 중심으로 만 30세 이상의 여성을 대상으로 하여, 다수준 분석(multilevel analysis)을 이용해 지역 환경적 요인이 유방암 수검률에 미치는 영향을 분석하고자 수행되었다. 총 14,338명의 전체 대상자 중 연구의 목적을 충족하는 4,143명을 분석대상으로 한 결과 한국 여성의 유방암 수검률은 62.1%였다. 선행연구에서 유방암 발생률에 영향을 미치는 요인으로 알려진 개인 특성의 변수들을 독립변수로, 지역을 변량효과(random effect)로 하여 다수준 로지스틱 회귀분석을 실시한 결과, 폐경기 연령에 가까울수록, 소득수준이 높을수록, 의료보호자일수록, 만성질환이 많을수록, 평소 스트레스를 조금 느낄수록, 폐경을 했거나 자궁절제술을 했을수록, 골다공증이 있을수록, 갑상선 장애가 있을수록, 자궁경부암 검진을 했을수록, 여성호르몬제를 복용할수록 유방암 수검률이 높은 것으로 나타났다. 지역 환경적 요인은 유방암 수검률에 영향력이 클 것으로 예상되는 262개 지역별 항목 5개(유방 악성 신생물로 인한 여성의 십만명당 연령표준화 사망률, 일반회계 중 복지예산(사회보장) 비중, 자동차 보유대수별 가구 수, 유방촬영장치 현황, 요양기관 기관 수)를 수집하여 분석하였다. 그 결과 일반회계 중 복지예산(사회보장) 비중(단위 10%당)[aOR 0.991, 95% CI: 0.983-0.998]이 지역별 유방암 수검률의 차이와 통계학적으로 관련성이 있는 것으로 분석되었다. 통제변수를 포함하지 않은 기초모형의 유방암 수검률의 지역 간 분산은 0.061이고, 개인수준변수만을 적용했을 때 지역 간 유방암 수검률의 분산은 0.034이었다. 분산의 변화율은 44.26%로서, 개인수준변수가 지역 간 유방암 수검률의 분산을 44.26% 정도 설명한다고 할 수 있다. 또한 개인변수와 지역변수를 함께 적용했을 때 지역 간 유방암 수검률의 분산은 0.023이다. 분산의 변화율은 62.30%로서, 지역수준변수 3가지가 지역 간 유방암 수검률의 분산을 62.30-44.26=18.04% 정도 추가로 설명한다고 할 수 있다. 따라서 개인적 요인 이외에 지역 환경적 요인 즉, 집단이라는 맥락적 요인이 동일 지역의 특성을 공유함으로써 유방암 수검률에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 이를 토대로 추후 유방암 수검률에 영향을 미치는 요인을 규명하는 연구에서는 지역 환경적 요인들도 중요하므로 이에 대한 고려가 필요하다.ope

A study on the DNA polymorphisms at βfibrinogen loci and plasma fibrinogen concentration

보건학과/박사[한글] 본 연구에서는 한국인들의 혈장 섬유소원 농도와 섬유소원 유전자 다형성과의 관련성을 성별, 연령, 흡연여부 등에 따라 분석하였다. 연구대상은 1996년 11월부터 1997년 2월 사이에 연세의대 부속 영동세브란스병원 건강검진 센터에 내원하여 검진을 받은 109명이었다. 이들을 대상으로 성별, 연령, 흡연여부 등을 조사하였고, 채혈한 혈액으로 혈장 섬유소원 농도를 측정한 후 백혈구에서 DNA를 추출하였다. β섬유소원의 섬유소원 유전자 다형성 분석을 위하여HaeⅢ, MntⅠ, AluⅠ, BclⅠ 제한효소를 사용하였다. 유전자형의 분류는 HaeⅢ,MnlⅠ, AluⅠ 제한효소를 사용하여 절단된 경우를 1형, 절단되지 않은 경우를2형으로 하였고, BclⅠ 제한효소에서는 절단되지 않은 경우를 1형, 절단된 경우를 2형이라 정하였다. 그 결과, 제한효소 절단길이 다형성 조사에서는 네경우 모두 동종접합체인 1,1 유전자형( H^^1 H^^1, M^^1 M^^1, A^^1 A^^1, B^^1 B^^1형 )과 이형접합체인 1,2 유전자형( H^^1 H^^2, M^^1 M^^2, A^^1 A^^2, B^^1 B^^2형 )만이 관찰되었다. 또한 혈장섬유소원 측정 결과와 섬유소원 유전자 다형성을 성별, 연령, 흡연여부 등과 연관하여 t검정으로 분석한 결과, 1) 성별에 따른 섬유소원 농도에 유의한 차이가 없었고, 2) 연령별로는 50세 이상의 연령군이 49세 이하의 연령군보다 섬유소원 농도가 유의하게 높았으며, 3) 전체 연구대상을 흡연여부에 따라 나누어 보았을 때 섬유소원 평균농도에 유의한 차이가 없었다. 그러나 성별로 나누어 보았을 때 남자군에서는 연령과 관계없이 흡연자가 비흡연자에 비해 섬유소원 농도가 유의하게 높았다 유전자형과 관련하여서는 HaeⅢ, MnlⅠ, AluⅠ 다형성의 H^^1 H^^1, M^^1 M^^1. A^^1 A^^1 유전자형보다 H^^1 H^^2, M^^1 M^^2, A^^1 A^^2 유전자형이 섬유소원 농도 증가와 유의한 관련성이 있는 것으로 나타났다. 반면, BclⅠ 다형성의 B^^1 B^^1, B^^l B^^2 유전자형은 모두관련성이 없는 것으로 나타났다. 동일한 유전자형 내에서 성별에 따른 섬유소원 평균농도는 통계적으로 유의한 차이를 관찰할 수 없었다. 한편 연령별 분류에서는 50세 이상의 연령군에서 H^^1 H^^2, M^^1 M^^2, A^^1 A^^2 유전자형의 섬유소원 농도가 유의하게 높았다. 또한 흡연과 관련하여서도 50세 이상의 연령군에서H^^1 H^^2, M^^1 M^^2. A^^1 A^^2 유전자형의 섬유소원 농도가 유의하게 높았다. 이상의 연구결과에서 일부 한국인의 섬유소원 유전자형은 혈장 섬유소원농도와 유의한 관련이 있음을 알 수 있었고, 특히 50세 이상 연령군의 경우 유전자형과 흡연여부에 따라 섬유소원 농도가 유의한 상승을 나타내고 있기 때문에, 심혈관계 질환 발생위험을 상대적으로 예측할 수 있는 가능성이 있음을 확인하였다. 앞으로 보다 많은 예를 대상으로 유전자형과 섬유소원 농도의관련성에 관한 다각적인 측면의 연구가 이루어져야 할 것이며, 임상적 이용성에 관한 연구가 계속되어야 할 것으로 사료된다. [영문] Many prospective studies have now confirmed the predictive value of plasma fibrinogen levels for vascular diseases, including ischemic heart disease. Several polymorphisms of the βfibrinogen gene including HaeⅢ polymorphism in the promotor region of the gene and BclⅠ polymorphism in its downstream region have been investigated in relation to plasma fibrinogen levels. But, studies of the possible associations between these polymorphisms and plasma fibrinogen concentrations in the Korean population have not been carried out. For this study, the blood samples for DNA were collected from 109 healthy Koreans who have no relationship by blood(67 males and 42 females) in due consideration of some other factors such as gender, age, and smoking status. Four polymorphisms of the βfibrinogen gene that consist of HaeⅢ, AluⅠ, MnlⅠ, and BclⅠ restriction fragment length polymorphisms (RFLPs) were investigated to examine the associations between RFLPs and plasma fibrinogen levels. The investigation into the RFLPs were made by polymerase chain reaction and enzyme digestion. The alleles with the restriction site and the non-cleavable alleles were designated H^^1 and H^^2 for the HaeⅢ polymorphism, M^^l and M^^2 for MnlⅠ Polymorphism, A^^l and A^^2 for the AluⅠ polymorphism, and B^^2 and B^^l for the BclⅠ polymorphism, respectively. The results were as follows: 1. Genotype H1H1 and H1H2 in HaeⅢ RFLPs were detected from 69(61.5%) and 40(38.5%) persons among the above 109 control subjects respectively. Genotype M^^1 M^^1 and M^^1 M^^2 in MnlⅠ RFLPs from 70(64.2%) and 39(35.8%) persons respectively. Genotype A^^1 A^^1 and A^^1 A^^2 in AluⅠ RFLPs from 69(61.5%) and 40(36.7%) persons respectively. Among 95 control subjects, genotype B^^1 B^^1 and B^^1 B^^2 in BclⅠ RFLPs were shown in 70(73.7%) and 25(26.3%) persons respectively. The HaeⅢ, AluⅠ, MnlⅠ RFLPs were in tight linkage disequilibrium, while BclⅠ RFLPs not being in it. 2. The significant associations between HaeⅢ, AluⅠ, MnlⅠ RFLPs(H^^1 H^^2, M^^1 M^^2, A^^1 A^^2) and plasma fibrinogen were ascertained in both aged people(≥ 50 years) and smokers, whereas the associations between BclⅠ RFLPs and plasma fibrinogen were absent showing no connection with age or smoking status. 3. Plasma fibrinogen concentrations were significantly higher in the old ages(≥ 50 years) than in the younger ages(≤ 49 years) in male, and also higher in smokers than in nonsmokers. In conclusion, genetic polymorphisms(H^^1 H^^1, M^^1 M^^2, A^^1 A^^2) of the βfibrinogen gene are associated and increased with plasma fibrinogen levels, especially in aged people and in smokers. These findings suggest that variation at the fibrinogen gene locus may contribute to the differences in plasma fibrinogen level. Considering that plasma fibrinogen is a risk factor for ischemic heart disease, stroke and peripheral arterial disease, it seems to be certain that these genotype polymorphisms have the predictive values for these vascular diseases in Koreans. Further studies to confirm this possibility are highly expected,restrictio