대사 수술을 통한 포도당 항상성 호전의 기전

학위논문(박사)--서울대학교 대학원 :의과대학 의학과,2019. 8. 조영민.비만은 현대사회에서 가장 큰 의료 부담을 야기하는 질병의 하나로써 다양한 대사, 심혈관, 근골격 질환 그리고 종양과 연관되어 있다. 특히 제2형 당뇨병은 이러한 비만의 동반 질환 중에서 가장 대표적인 질병으로 환자들의 삶의 질 저하와 사망률의 증가로 이어진다. 현재까지 많은 연구와 노력에도 불구하고 비만과 당뇨 치료법들은 한계점은 가지고 있다. 비교적 최근에 도입된 대사 수술은 위장관계 수술을 통하여 체중을 감소시키고 나아가 당대사를 호전시키고자 하는 치료법이다. 현재까지 개발된 어떠한 약물치료에 비하여 대사 수술은 더 강력한 혈당 저하 및 체중감소 효과를 보이며, 이러한 효과는 10년이상 오래 유지됨이 밝혀졌다. 특히, 대사 수술은 당뇨 약제를 중단하여도 정상 혈당이 유지되는 당뇨 관해를 유도할 수도 있다고 알려졌다. 이러한 대사 수술의 기전을 연구함으로써 비만과 당뇨병을 치료할 수 있는 새로운 방향을 제시할 수 있을 것으로 기대된다. 이를 위하여, 본 연구에서 두 종류의 대사 수술 동물 모델을 연구하였다. 먼저 회장 전치술 렛트 모델을 통해서 대사 수술에서 원위 회장의 역할 및 수술 후 장의 적응 변화를 살펴보았다. 회장 전치술은 후위부 회장의 일부를 수술적으로 십이지장 다음으로 위치시켜 대사 수술에서 말단부 회장의 역할을 연구하고자 하는 수술법이다. 회장전치술을 고지방사료 섭취로 비만을 유도한 식이 유발 비만 렛트에서 시행하여 대사적인 효과를 살펴보았다. 회장전치술은 혈당을 감소시켰는데, 특히 식후 인슐린과 GLP-1 분비 증가를 통하여 이를 일으키는 것으로 생각되었다. 또한 이러한 변화는 췌장 베타세포의 증가와 동반되었다. 다음으로 전치된 회장에서의 유전자 발현 변화를 분석하였다. 회장 전치술 후에 1주, 4주가 지나고 회장 조직을 채취하고 마이크로어레이 분석을 시행하여 유전자 발현을 살펴보았다. 흥미롭게도, 1주와 4주의 유전자 발현사이에 큰 차이가 있어 회장 전치술 후 초기에 회장에서 매우 역동적인 적응 변화가 일어남을 알 수 있었다. 추가적인 유전자 경로 분석 및 네트워크 분석을 통하여 첫 1주에는 구조적인 적응이, 4주에는 대사적인 적응과 면역학적인 적응이 주된 반응임을 알 수 있었다. 다음으로, 당대사에 중요한 간, 지방, 근육 조직에서의 변화를 살펴보기 위하여 마우스에서 위소매절제술을 시행하여 연구하였다. 식이 유도 비만 마우스에서 위소매절제술을 시행한 뒤 간, 지방, 근육 조직을 채취하여 RNA 시퀀싱 분석을 통해 유전자 발현의 차이를 비교하였다. 또한 이를 sham 수술 대조군 뿐만 아니라 sham 수술 후 위소매절제술 수술과 동일한 식이를 섭취하도록 한 pair-fed 그룹과도 비교하여 위소매절제술의 효과에서 체중 감소 독립적인 부분을 확인하고자 하였다. 이러한 실험을 통하여 위소매절제술이 간, 지방, 근육에 모두 유전자 발현 변화를 유도하는데, 특히 이러한 차이는 단순한 식이 제한을 통해 체중 감소를 유도한 pair-fed 마우스에서 대조군과 비교한 차이보다 훨씬 크게 나타나서 위소매절제술의 간, 지방, 근육에 대한 효과 중 체중감소 독립적인 기전에 중요함을 알 수 있었다. 또한 면역 반응과 관련된 유전자들이 세가지 조직에서 모두 공통적으로 변화되어 있었다. 본 연구를 통해서 장에서는 수술 후 다이나믹한 적응 변화가 일어남을 알 수 있었고 말초에서 당을 대사하는 간, 지방, 근육 조직에서는 체중감소 독립적인 유전자 발현 변화가 크게 일어남을 알 수 있었다. 이러한 변화 중 면역 반응과 연관된 유전자 발현 변화가 모두 공통적으로 나타나서 대사 수술 후 면역 반응의 변화가 중요한 역할을 할 가능성을 시사하였다.Obesity increases the risk of metabolic, cardiovascular, musculoskeletal diseases and even some types of cancer. Among various complications of obesity, type 2 diabetes mellitus (T2DM) is the prototype of metabolic complications. Obesity is the primary contributor to the development of T2DM. Despite of tremendous efforts to bring better treatment for obesity and diabetes, there are still significant unmet needs. Metabolic surgery is a surgical treatment to reduce body weight and improve glucose metabolism. Unlike other pharmacologic treatment for obesity and diabetes, metabolic surgery demonstrated superior clinical efficacy and longer durability. Furthermore, metabolic surgery can induce remission of T2DM which is defined as achieving normoglycemia without any anti-diabetic medication. By unraveling the mechanism of metabolic surgery to improve metabolic homeostasis, we can develop new insights into glucose metabolism and better treatments. To elucidate the molecular mechanism of metabolic surgery, two rodent models of metabolic surgery were used. First, ileal transposition (IT) is an experimental surgery which translocate a segment of distal ileum into proximal jejunum. The metabolic effects of IT were investigated in diet-induced obese rats. IT improved glucose tolerance by augmenting postprandial insulin and GLP-1 secretion. IT also increased pancreatic β-cell mass which was thought to be associated with increased GLP-1 secretion. However, IT did not have significant effect on body weight and insulin sensitivity. On histologic examination, the transposed ileum showed hypertrophic change and increased enteroendocrine cell density positively stained for GLP-1 and GLP-1/GIP. Then, an unbiased transcriptomic analysis was applied on the transposed ileum to investigate the adaptive process of the intestine after IT. Using microarray analysis of the transposed ileum at week-1 and week-4 after surgery, I could demonstrate that the transposed ileum undergoes a dynamic adaptation process after IT. Functional enrichment analysis and network analysis further characterized the major components of each stage, which were structural adaptation at week 1 and metabolic and immune adaptations at week 4. Secondly, a mouse model of vertical sleeve gastrectomy (VSG) was constructed to investigate the effects of VSG in glucose metabolizing tissues including liver, fat and muscle. Vertical sleeve gastrectomy removes lateral 80% of the stomach and leaves only tube like remnant of the stomach. I examined gene expression profiles of liver, fat and muscle in VSG mice compared with sham and sham pair-fed (sham-PF) mice using RNA sequencing analysis at 8 weeks after surgery. VSG improved glucose tolerance significantly than sham, but only marginally than sham-PF. Unexpectedly, gene expression profiles of liver, fat, and muscle tissues were significantly different between VSG and sham-PF, which was more distinct than the comparison between sham and sham-PF, suggesting the weight-loss independent effects on gene expression of peripheral tissues are more robust than weight-loss dependent effects. In addition, immune response-related gene ontology and pathways were consistently un-regulated in the three organs. In further analysis, the immune response in adipose tissue was characterized as up-regulation of M2 phenotype macrophage and B lymphocytes. In summary, IT in rats and VSG in mice could demonstrate the metabolic improvements after metabolic surgery. The intestine undergoes dynamic adaptation process after surgery which can have implications in metabolic homeostasis with structural and functional changes. The glucose metabolizing peripheral tissues, liver, fat and muscle, showed both weight-loss dependent and independent changes in gene expression. The immune response was the common pathway enriched in the three organs after metabolic surgery.General Introduction 1 Chapter 1: Metabolic effects of ileal transposition and the adaptive process of the transposed distal ileum Background and objectives of chapter 1 27 Material and Methods 29 Results 39 Discussion of chapter 1 70 Chapter 2: Effects of vertical sleeve gastrectomy on the gene expression of liver, fat and muscle and their implications in glucose homeostasis Background and objectives of chapter 2 76 Material and Methods 78 Results 85 Discussion of chapter 2 124 Discussion 127 Acknowledgement 140 References 141 Abstract in Korean 159Docto

Study on the economic analysis of hospital information system for regional medical center

보건정보관리전공/석사최근 많은 병원들이 경쟁적으로 신기술을 도입한 병원정보시스템을 도입하고 있으나 병원정보시스템의 경제성 분석에 대한 연구는 미비한다. 또한 보건복지부에서 추진하는 지방의료원 등 정보화 지원사업인 병원정보시스템 도입이 경제성이 있다는 것을 규명하는데 큰 의의가 있다. 이에 본 연구는 연구대상인 인천광역시의료원 병원정보시스템의 도입 전과 도입 후의 시점에 각각 외래대기시간을 측정하여 도입 전과 도입 후를 비교하고 정보경제방법을 이용한 경제성 분석과 민감도 분석을 하고 새로운 병원정보시스템이 미도입된 확산대상 지방의료원에 주요 가중치를 반영하여 시나리오를 통한 경제성 분석을 하는데 있다. 이를 위해 인천광역시의료원 병원정보시스템의 도입 후 5년간의 비용-편익비율(B/C Ratio)과 내부수익률(IRR), 그리고 순현재가치(NPV)를 산출하였다. 특히 외래대기시간을 도입 전과 도입 후를 실제 측정하였으며, 평균시간이 서로 차이가 있는지 확인하기 위하여 T-test 검정을 이용하여 분석하였다. 비용항목은 크게 초기투자비와 운영 및 유지보수비로 구분하였으며, 편익항목은 직접편익, 가치가속, 가치연결, 가치재구성, 혁신으로 인한 가치로 구분하였다. 이에 대한 결과로 인천광역시의료원 병원정보시스템은 2012부터 2016년까지의 전체 5개년에 대한 비용-편익비율(B/C Ratio)는 2.144이었으며, 편익의 항목 중 환자에 해당되는 편익을 제외한 병원의 편익은 2.138로 나타났다. 경제성 분석의 주요항목의 가정 변화에 따른 민감도 분석은 병원정보시스템 도입으로 인한 주요 가정치의 편익 가정변화에 따라 내부수익률(IRR)은 저위수준일 때는 외래환자 증가에 의한 편익이 13.6%로 가장 큰 영향을 미쳤으며, 고위수준일 때 행정업무 단축에 의한 편익이 13.7%로 가장 큰 영향을 미쳤다. 주요 가정치 모두 할인율 2.68%보다 크게 나타났으며, 순현재가치(NPV)의 값과 비용-편익비율(B/C ratio)을 볼 때 경제적으로 타당성이 있는 것으로 나타났다. 확산대상 지방의료원의 경제성 시나리오 분석은 인천광역시의료원을 기준으로 비용가중치와 편익가중치를 산정하여 확산대상 31개 지방의료원 대해 평균 비용-편익 비율은 2.458로 확대대상 31개 모든 지방의료원이 경제성이 있는 것으로 추정되었다. 또한 확산대상 지방의료원의 개소수는 보건복지부의 계획을 반영하여 확산 순서를 편익의 효과가 우선시 되어야 하는 측면과 비용-편익비율에 따라 확산하여야 한다는 2가지 측면의 시나리오를 토대로 분석하였을 때 편익 우선순위가 비용-편익비율 우선순위 보다 확산초기에 편익이 크게 나타났다.결론적으로 본 연구에서 선정한 인천광역시의료원 병원정보시스템의 경제성 분석 결과로 확산대상 지방의료원에 대해 비용과 편익의 가중치를 활용하여 경제성 시나리오를 분석하였지만 지방의료원의 업무 프로세스가 규모별, 지역별 특성에 따라 약간씩 상이하므로 병원정보시스템에 영향을 미치는 가중치에 대해 좀 더 세분화하여 경제성을 분석하는 연구가 필요하다.ope

제2형 당뇨병 위험 예측 모델의 단면적, 종적 예측력 검증

학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 : 의학과, 2015. 2. 조영민.Introduction: Early detection of undiagnosed diabetes and prediction of future diabetes are crucial for preventing or delaying the detrimental complications of diabetes. For this purpose, various risk prediction models including a recently published Korean screening score composed of non-laboratory parameters have been developed. We evaluated the validity of the Korean screening score for undiagnosed and incident diabetes in an independent study population. Further, its predictive performance was compared with various other non-laboratory risk prediction models and laboratory parameters. Methods: The data of 26,675 individuals who visited Seoul National University Hospital Healthcare System Gangnam Center for health screening program were reviewed for cross-sectional validation of undiagnosed diabetes and the data of 3,029 individuals with mean 6.2 years of follow-up were reviewed for longitudinal validation of incident diabetes. The predictive performance of the Korean screening score, other 16 previously published risk prediction models and the risk prediction model of laboratory parameters were compared. Results: For the screening of undiagnosed diabetes, the Korean screening score exhibited a sensitivity of 81%, a specificity of 58%, and an area under the curve of receiver operating characteristic curve (AROC) of 0.754. All the other non-laboratory risk prediction models revealed comparable AROC. For the prediction of incident diabetes, the Korean score demonstrated a sensitivity of 74%, a specificity of 54%, and an AROC of 0.696. Relative to the Korean score, the risk prediction by the laboratory parameters - fasting plasma glucose (FPG) and hemoglobin A1c (HbA1c) level - demonstrated a significantly higher AROC (0.838 vs. 0.696, P value <0.001). Combining of FPG, HbA1c and the Korean score data increased AROC by small increment (0.838 vs. 0.849, P value = 0.016) without statistically significant improvement in risk classification (net reclassification index 4.6%, P value = 0.264, integrated discrimination improvement 0.006, P value = 0.006). Conclusions: In conclusion, the Korean screening score is useful for detecting undiagnosed diabetes but inferior to the laboratory parameters for the prediction of incident diabetes.Abstract i Contents iii List of tables and figures iv Introduction 1 Methods 4 Results 13 Discussion 34 Reference 39 Abstract in Korean 46Maste

Contribution to the Study on the Cytoarchitectonics of the Superior Parietal Lobule of the Korean Cerebral Hemisphere

This investigation is a study on the cytoarchitectonics of the crown of the cortex in the superior parietal lobule of 245 Korean brains (127 brains of the male, from the newborn to the age of 85, 118 brains of the female, from the newborn to the age of 61). The thickness of the total cortox and each cortical layer, the relative neuron density and the relative glia density in (100p)3 of each cortical layer and the relative total neuron and glia density of the cortex were observed and the results were summarized as follows: 1. The mean thickness of the cortex in the 0-1 year group was 1. 883-2. 067mm. which was 80-87% of the adult cortex and increased very rapidly to 2.295-2.352 rnm, in the 2-5 year group which was 98-100 % of the adult, and thereafter it increased to the maximum thckness in the 11-15 year group and. then gradually decreased to the adult mean thickness in the 21-30 year group. The mean thickness of the adult cortex were 2.327mm in the male and 2.349mm. in the female without left-right difference. The thickness of the cortex increased gradually as the brain weight increased to 1100gms and it reached maximum value in the 1100-1199 gms. stage and thereafter it was relatively stable. 2. The highest mean neuron density in the 0-I'year group dropped rapidly to the adult mean value in the 6 -10 year group and following this there was no significant changes but after 60 years of age there was found the tendency of slight decrease. The mean neuron density of the adult cortex was 460. 3-482. 7. As the relationship between the neuron density and the brain weight, it was highest in 300-400 gms, stage of brain weight and decreased very rapidly to the adul

A Study on the Body Weight and the Gestation Period of Korean Newborn

The bedy weight and the duration of pregnancy of the newboru from 989 pregnant women who knew the date of tie last menstruation were analysed and the following conclusions have been drawn. 1. The average of the body weight of the Korean newborn i·: 3212.8 g. 2. The body weight of the male newborn is heavier than that of the female newborn. 3. As to the times of parturition, up to the 4th the body weight of newborn increases gradually, and after the 5th parturition the body weight of newborn decreases on the contrary. 4. As to the correlation between the mother age and the body weight of the newborn, it seems that up to the mother age of 35 the body weight of the newborn indreases with the increasing of mother age and thereafter the body weight of the newborn decreases with the advance of mother age on the contrary. 5. The average of gestation period is 286.9 days. 6. The gestation period of the female newborn is a little longer than that of the male newborn. 7. There is no significant correlation between the times of parturition and the duration of pregnancy. 8. When the mother age is over 36, the duration of pregnancy becomes a little longer

A Report of an Anencephaly

An anencephalous female lfetus. aged 8 fetal months. has been observed and discussed with the other :cases. 1. Acrania and aplasia of the brain tissue were observed without any specific abnormalities except exophthalmos externally. 2. There were foramen magnum and four pairs of bony channels through which vesselsand nerves traversed and ended in the soft tissue that covered the convexed internal surface of the skull base. 3. It was found that the left and right vertebral arteries formed the basilar artery. 4. The hypoplasia of the adrenal gland and the thymus were observed. The thymus had beenhyperplastic in the previous reports