뼈 형성에서 Pin1 매개 프롤린 이성질화의 역할

학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 치의학대학원 치의과학과, 2018. 2. 류현모.One of the most reported post-translational modifications (PTMs) regulation of protein in the cell is prolin-directed phosphorylation, these phosphorylated resides also can be the targets of enzyme for other PTMs. Pin1 is an isomerase that recognizes phosphorylated Ser/Thr-Pro residues and causes the structural change of protein. Our previous studies have shown that Pin1 deficient exhibited a wide range of abnormal bone phenotypes. Moreover, in the signaling pathways such as FGF, BMP and PTH, which are responsible for osteoblast differentiation, isomerization of the molecule by Pin1 plays important role. Wnt/β-catenin signaling pathway, in which β-catenin nuclear localization is a critical step, also plays a major role in the control of osteoblast differentiation. However, the association of Pin1 with Wnt/β-catenin signaling pathway during bone development and detailed mechanism is not clear. In Part 1, we observed a marked reduction of β-catenin in osteoblasts of Pin1 null mice tibia. From MC3T3-E1 cells, transcription activity, the nucleus β-catenin level and the target gene expression of β-catenin were all decreased when the activity of Pin1 was reduced by si RNA or by inhibitor. We also demonstrated that Pin1 directly interacted with β-catenin, and the isomerized β-catenin which could not bind to nuclear adenomatous polyposis coli (APC) only can be retention and act as a transcription factor in the nucleus. These results might explain the decrease of β-catenin ubiquitination and showed that Pin1 is a critical factor that can regulate bone formation regulated by Wnt/β-catenin signaling pathway. In part 2, the importance of Pin1 in osteogenesis was confirmed in craniosynostosis (CS) disease animal model. CS is characterized by the premature closure of craniofacial sutures. It is follows autosomal dominant inheritance pattern, and the mutation of the FGFR2 gene is mainly the genetic cause of it. This study focused on the change of coronal suture fusion which is the major phenotype of Apert syndrome (AS) using S252W gain of function mutation of FGFR2. We aimed to treat CS caused by over-activated FGF/FGFR signal, and it was targeted that inhibiting Pin1-induced isomerization of Runx2 in FGF signaling pathway. As a result, we showed that fusion of coronal suture can be restored to close to the normal phenotype when the FGFR2S252W+ and the Pin1+/- genotype are present simultaneously. The similar results were obtained when juglone, Pin1 inhibitor, was administered to the fetus of FGFR2S252W/+ mice for drug therapy. Collectively, we demonstrated here that isomerization of β-catenin through direct interaction of β-catenin with Pin1 during osteoblast differentiation is an important factor controlling nuclear β-catenin retention and stability. In addition, we demonstrated the drug target of CS by proving that the inactivation of Pin1 causes the recovery of disease through gain of function mutation in FGFR2.I. Abbreviations 1 II. Literature review 4 III. Purpose of study 16 IV.Part 1. Pin1-mediated modification prolongs the nuclear retention of β-catenin in Wnt3a-induced osteoblast differentiation 17 V. Part 2. Pin1 is a new therapeutic target of craniosynostosis 71 VI. Conclusion 134 VII. References 136 VIII. 국문 초록 150Docto

근로자의 정신건강 보호를 위한 노동법적 규율방안 연구

학위논문 (박사) -- 서울대학교 대학원 : 법학전문대학원 법학과, 2020. 8. 이철수.오늘날 근로자의 번아웃증후군이 문제되고 있다. 이는 에너지 고갈 또는 탈진, 일에 대한 거리감과 냉소주의, 직업적 만족감의 감소, 의지와 공감능력 상실 등의 증상을 가져온다. 노동을 통해 자아실현을 꿈꾼다거나 노동에서 보람 또는 행복을 느낀다는 것은 관념 속에서만 존재하는 것 같다. 이러한 상황에서, 과중한 노동으로 정신건강이 황폐화되는 것을 예방하기 위한 방법을 논의할 필요가 있다. 최근 근로자의 정신건강은 중요한 화두가 되었으나, 정신건강에 관한 논의들은 주로 폭력, 괴롭힘, 차별, 성적 괴롭힘 등으로 불리는 문제들을 중심으로 이루어졌다. 그런데 사용자의 업무지시도 그 행위 태양에 따라 번아웃증후군을 야기하는 등 근로자의 정신건강을 해치는 요인이 될 수 있다. 예를 들어 상시적으로 과다한 업무를 부과하는 업무지시, 근로자를 쥐어짜는 듯한 업무지시, 예정에 없던 추가 업무의 반복적인 지시 등이 그러하다. 이러한 업무지시는 근로자의 업무강도를 강화시키고, 높은 스트레스를 유발하며 심한 경우 여러 질환을 야기한다. 그 과정에서 근로자는 근로의욕을 잃고 인격을 상실하는 등의 정신적 손상을 입을 수 있다. 이에 본 연구는 위와 같은 사용자의 업무지시로 인해 근로자의 정신건강이 침해되는 상황으로부터 근로자를 보호하기 위한 방안을 논의하였다. 먼저 근로자의 정신건강이라는 표현이 흔히 쓰이는 표현임에도 불구하고, 그 법적 개념이 분명히 정립되어 있지는 않았기에 본 논문에서 정신건강 개념을 정립하였다. 본 논문에서, 근로자가 정신적으로 건강하다는 것은, 자신의 적성과 능력에 비추어 자신이 할 수 있다고 선택한 노동을 함으로써 가치를 창출하고, 그 노동을 통해 스스로 물질적 기초를 마련할 뿐만 아니라 그 과정에서 발생할 수 있는 고통스러움과 수고로움을 감당할 수 있으며, 나아가 그 노동을 통한 사회와의 상호작용 속에서 자신의 존재와 역할을 느끼고 자아실현감을 느낄 수 있는 상태에 있음으로 정의한다. 판례는 인격권이 침해되거나 인간의 존엄과 가치가 훼손된 경우 정신적 고통 또는 피해를 입었다고 본다. 그러므로 근로자의 정신건강이 침해된 경우는 근로자의 인격권이 침해된 경우라고 할 수 있다. 근로자의 인격권은 일반적인 인격권 외에, 근로제공을 통해서 자아를 실현하고 그의 정체성을 유지하며, 또 그 부수적 결과로서 향상된 직업 능력을 가지는 것, 그리고 그 과정을 통해 자아실현감과 보람을 느끼는 것을 내용으로 하는 노동인격권을 포함한다. 이러한 점에 비추어 볼 때 근로자가 근로의욕 및 에너지를 상실하거나 자신이 하는 일에서 직업적 효용감 또는 만족감을 느끼지 못한다면, 노동인격권이 침해된 것이라고 할 수 있을 것이다. 이 경우 근로자는 일을 하면서 기대하는 자아실현감을 느끼지 못하게 되는 상태일 것이므로, 근로자가 정신적으로 건강한 상태, 곧 근로자가 자신의 일을 통해 자아실현감을 느낄 수 있는 상태에서 벗어나게 되며, 이때를 근로자 정신건강의 침해가 있는 때라고 할 수 있을 것이다. 오늘날 비용 절감 경영방식의 산물인 사용자의 과중 업무지시는, 근로자의 시간 활용을 극대화하려는 관점에서 비롯된 것으로 인간을 객체화, 사물화하게 되어 인간의 존엄성을 침해하게 된다. 근로자는 과중 업무지시 속에 허덕이면서 인격적 측면에서의 노동의 의미를 잃어버림으로써, 노동인격권을 침해당하고 정신건강 침해를 입기 쉽다. 그러므로 정신건강 침해 방지를 위한 법적인 보호가 필요하다. 이러한 법적 보호는 근로자가 건강하게 일할 수 있도록 국가와 사용자가 보호, 배려할 것을 규율하는 것에서 시작하는데, 그 이론적 기초는 헌법상 기본권인 근로권에서 찾을 수 있다. 위와 같은 기초적 논의를 전제로 사용자의 업무지시로 인한 근로자의 정신건강 침해 문제가 현행법과 노동계약 관계 내에서 어떻게 규율될 수 있는지를 살펴보았다. 먼저 사용자의 업무지시는 현재의 해석상으로는 업무상 불가피한 사정이 없음에도 물리적으로 필요한 최소한의 시간마저도 허락하지 않는 등의 경우에 직장내 괴롭힘에 해당할 수 있기는 하나, 사용자의 비용 절감 및 근로자의 노동력 활용 극대화 전략이 투영된 조직문화와 분위기, 그러한 조직문화를 바탕으로 하여 상시적으로 높은 강도에서 일할 수밖에 없게 하는 일상적인 업무지시 등도 괴롭힘으로 볼 수 있을지에 대해서는 해석상 난점이 있었다. 본 논문은 프랑스의 경우를 참고로 하여 좀 더 다양한 모습의 업무지시가 괴롭힘 규정에 포섭될 수 있는 가능성을 확인하였다. 다음으로 사용자의 업무지시로 인한 정신건강 침해 문제는 산업안전보건법의 취지와 성격, 산업안전보건법 제5조의 해석, 최근 고객응대근로자에 대한 건강장해예방조치가 신설된 사실이 주는 함의 등을 근거로 산업안전보건법에서 규율할 수 있는 문제임을 확인하였다. 그리고 업무지시와 관련하여 도출할 수 있는 사용자의 구체적인 의무에는 근로시간 파악 의무, 근로자의 상황을 반영하여 업무를 조정할 의무, 지시할 업무에 대한 정확한 이해 및 숙지 의무, 고객사와의 거래조건을 근로자에게 알릴 의무, 고객사의 추가적 잔업 요청 확인･감독 의무 등이 포함된다고 보았다. 나아가 과중 업무지시로 인한 정신건강 문제가 사용자뿐 아니라 고객사 등 제3자에 의해 유발, 심화되는 경우라면 계약조건이나 내용 결정에 있어 이들이 갖는 우월적인 지위 및 도급인의 안전･보건조치 규정에 관한 해석을 근거로 하여 이들에게도 조치의무가 있다고 할 수 있다. 이러한 해석을 바탕으로 산업안전보건법의 목적 규정, 사업주 등의 의무 규정 및 그 하위법규, 도급인의 안전조치 및 보건조치 규정 등을 개정하고, 의무 교육 규정을 신설할 필요가 있다고 보았다. 더불어 근로자의 정신건강 보호를 위한 새로운 체계적 장치를 설계할 필요가 있다고 판단하였다. 근로자의 정신건강 보호 방안과 관련하여 여러 선행 문헌들은, 물리적･사회심리적 환경을 개선하고 스트레스 제공원을 변화시키는 이른바 1차 예방을 강조하고 있어 본 논문에서도 이러한 접근법을 관철한 제도를 제안하였다. 이는 근로자가 과중 업무로 정신건강이 침해될 가능성이 있어 보이는 경우 산업보건의의 상담을 받도록 권고하고, 필요한 경우 산업보건의가 사용자에게 근로자의 상황을 알려 해당 근로자의 정신건강 보호를 위해 적절한 조치가 이루어지도록 하는 것을 내용으로 하는 제도(이른바 경보체계)이다. 위 제도에 의해 기록･수집･ 보관되는 정보들의 보안과 관리자의 중립성과 독립성, 비밀유지의무의 충실한 준수가 담보된다면, 정신적․인격적으로 침해를 받지 않는 근로환경에서 근로할 권리로서의 근로권 및 그로부터 구체화된 권리들을 실현할 수 있는 제도로 기능할 수 있을 것이다. 위 경보체계의 효과적인 시행을 위하여 산업보건의 제도의 재정비가 필요하다. 산업보건의의 권한을 강화하는 방향으로 입법이 이루어져야 할 것이다. 그리고 근로자의 정신건강 침해요인을 평가할 의무를 산업보건의의 직무로 추가함으로써 1차 예방 접근이 강화되도록 해야 할 것이고, 근로자의 정보와 관련된 비밀유지 의무도 필수적으로 요청된다. 나아가 정신건강 영역에서의 전문성 요건도 자격요건으로 추가해야 할 필요가 있다. 산업안전보건위원회와 근로자대표 제도의 재정비도 필요하다. 먼저 산업안전보건위원회의 심의･의결 사항에 관하여, 위원회 미설치 사업장의 경우에는 근로자대표의 의견청취(심의사항의 경우) 또는 동의(의결사항의 경우) 방식이 아닌, 근로자 과반수의 의견청취 또는 집단적 동의로 바꾸는 것이 필요할 것이다. 그리고 경보체계의 효과적 시행을 위해 필요한 사항들을 산업안전보건위원회 심의･의결사항으로 명시할 필요가 있고, 산업안전보건위원회 설치사업장의 기준을 합리적으로 조정해야 할 것이다. 근로기준법 내 규율 방법으로는, 먼저 직장 내 괴롭힘 규정을 보완하고 목적 규정을 개정할 것을 제안하였다. 그리고 사용자의 업무지시로 인하여 정신건강의 침해를 받게 된 근로자의 적지 않은 수가 그에 대한 대응으로 사직하는 방법을 선택하고 있는 현실에 착안하여, 근로자가 사용자의 과중 업무지시로 인해 고통받아 사직한 경우 이를 해고로 의제하여 부당해고 구제절차의 적용을 받도록 하는 법리를 도입할 것을 제안하였다. 이때 구제명령은 금전보상제를 원칙으로 하였다. 이에 사직서 제출이 부당해고로 인정되는 경우, 근로자는 원칙적으로 금전보상을 받게 된다. 이는 근로자에게 정신건강 침해 요인으로부터의 해방과 보상적 정의를 제공한다. 그리고 의제해고의 완화된 입증책임과 강화된 금전보상명령은 사용자로 하여금 스스로 위험요인으로서의 업무지시를 제어하도록 하는 기제로 작용함에 따라 근로자 정신건강 침해 방지 및 예방의 기능을 하게 된다. 의제해고 인정가능성을 높이기 위해 근로자의 증명책임을 완화하는 방법으로, ① 사용자가 근로자의 과중 업무 상황을 알 수 있었음에도 적절한 조치를 취하지 않았음을 보여주는 일련의 사실들을 근로자가 소명하면 사용자의 중대한 계약 위반 행위가 추정되어 의제해고로 인정되도록 하고(일응의 추정), ② 그 의제해고가 부당한 의제해고로 추정되도록 한 후(법률상 추정), ③ 사용자는 자신의 업무지시가 정당한 것이었음을 본증의 정도로 반증하여 업무지시의 부당성 추정을 깨야만 근로자의 사직서 제출이 부당한 의제해고가 아니었다는 점이 인정되도록 하는 방법을 제안하였다. 본 논문이 갖는 함의는 다음과 같다. 먼저 기존의 연구들의 관점이 근로자 정신건강 보호, 관리를 통한 생산성 증대라는 비용･편익의 관점에 입각했었다면 본 논문은 보다 근로자의 관점에서 노동이 인간에게 갖는 의미와 노동의 인격적인 측면에 초점을 두었다. 그리고 정신질환이 발생하지 않도록 하는 데에 국한되지 않고 노동인격의 훼손 없이 노동을 함으로써 인격적 실현을 가능하게 한다는 의미로서의 정신건강 개념을 정립하고자 하였다. 또한 본 논문은 그동안 근로기준법에서 다루어졌던 과로 또는 장시간 근로의 문제를 산업안전보건의 영역에서 다루고자 하였다. 사용자의 업무지시를 업무상 재해의 위험이 될 수 있다고 보아 이 문제를 산업안전보건 체계 내에서 회복과 보상･배상의 관점보다 예방의 관점에서 접근하고자 하였다.A laborers burnout syndrome has become one of the serious issues these days. It causes the feeling of energy depletion or exhaustion, increases mental distance from the job, negativism or cynicism related to the job, reduces professional efficacy, and loses willpower and empathy. It might not exist except in ones minds that a laborer reaches self-realization or feels worthy or happy through labor, Under these circumstances, the discussion on countermeasures is needed in advance to protect laborers mental health from getting devastated due to a heavy workload. Though the mental health of laborers has become an important topic, discussions on it have mainly been around the issues such as violence, bullying, discrimination, sexual harassment, and so on. An employers work directive, by the way, can be the factor that harms a laborers mental health. For example, depending on the way the work order is exercised, it can bring out burnout syndrome to laborers. Specifically, such a work directive includes imposing a laborer excessive work, pressuring a laborer, and assigning a laborer additional tasks that were not planned at all at the beginning. Such a directive deepens the labor intensity of the laborers, provokes higher level of stress, and, in severe cases, causes a variety of diseases. The laborer may be mentally damaged like losing the willpower to work and getting depersonalized along the way. This dissertation discussed methods of resolution to protect laborers mental health from getting damaged due to the employers directive imposing a heavy workload, First of all, since the legal concept of a laborers mental health is not settled clearly, although it is commonly used, this dissertation established the concept of the mental health of a laborer. By definition, a laborer is mentally healthy means a laborer is at the state of being able to create value, to lay the material foundation, to cope with laboriousness that can be generated along the way, and more than that, to feel his/her existence, role, and a sense of self-realization in social interaction through labor. It was found that the judicial precedents acknowledged the existence of mental anguish or psychological damage when a Personality Right(hereinafter referred to as personality right) or Human Dignity and Value is violated. Therefore, it is assured that the case that a laborers mental health is violated is when the laborers personality right is violated. The personality right of a laborer, here, means both the one as a general personality right and the other as a characteristic personality right as a laborer. And the personality right of a laborer(so-called personality right in labor) is a specific right in the labor realm, which includes that a laborer could achieve self-fulfillment, maintain his/her identity, obtain improved occupational ability, and feel worthwhile, happy, and self-realized through labor. If so, when a laborer loses his/her willpower to work and becomes exhausted, or fails to feel efficacy or satisfaction, it would show that the laborers personality right in labor is violated. In this case, the laborer would not to be able to feel a sense of self-actualization that he/she has expected or has been feeling by laboring. Then, the laborer gets out of the state of being mentally healthy, which one may say he/she is at the state of mental health violated. The employers excessive directive, which is originated from the perspective of maximizing the utilization of laborers time, as a byproduct of cost reduction management system today, objectifies human beings and violates their dignity. The laborer, swamped with tons of tasks to be done, comes to lose meaning of the personal aspect of labor, which leads to the violation of personality right in labor and mental health. In this respect, the legal intervention from the perspective of Labor Law is required. This intervention in Labor Law starts from regulating government and employers to take care of laborers in order for them to be able to work at the environment that enables them to maintain their mental health as well as their physical health. The theoretical ground of regulating such obligation to take consideration for a laborers mental health can be found in the interpretation of Right to Work. Based on the discussion above, this study examined how the problem of a laborers mental health caused by an employers excessive directive can be regulated in the current laws and labor contract relationships. Firstly, some of employers excessive directives may constitute workplace harassment in Labor Standard Act according to the present interpretation, when the directive is exercised in inappropriate situations, even though there was no unavoidable circumstances, not allowing even the minimum amount of time physically required, and so on. However, there was an interpretative problem as to whether an organizational culture or atmosphere where an employers cost-minimization and efficacy-maximization strategy are reflected, and an ordinary directive based on that culture or atmosphere that impels laborers to fulfill intensified and excessive tasks habitually, could be viewed as workplace harassment. This study found more diverse directives can be interpreted into workplace harassment with reference to cases in France. Secondly, this study confirmed the problem of a laborers mental health infringement caused by an employers excessive directive can be regulated under the Occupational Safety and Health Act, based on the purpose and characteristics of the Occupational Safety and Health Act, the interpretation of the Article 5 of the Act, the implication of the recent legislation on the measures for prevention of customer service laborers health disorder. Then, the study has drawn specific obligations of the employer that can be imposed on the employers excessive directive, such as the obligation to identify laborers working hours, to understand and be well-informed of tasks the employer would order, to give information on the contract conditions decided between the employer and the client company(contractor) regarding the business that can be the aim of the employers directive, to check and supervise whether there is any extra work from a client company(contractor) in a supply chain such as an additional request or a changed request that a contractor directly orders to a laborer. Furthermore, the study examined that these obligations can be imposed on those who are not employers but carry weight with the employers, if the problems of a laborers mental health caused by excessive directive are brought about from them or get aggravated by them, based on the dominant status they have in making a decision on the contract conditions or contents regarding the contractual right-obligation. Based on this interpretation, the study asserted that the provisions on purpose, duties of Business Owners, etc and the subordinate regulations, and duties of contractor are needed to be revised and the provisions on compulsory education are needed to be established. In addition, the study claimed that a new system should be planned. Since precedent literatures regarding the protection of laborers mental health have emphasized so-called primary prevention, meaning improving physical and psychosocial environments and changing stressors, the study suggests the system which tries to satisfy that point of view. This system recommends the laborer whose mental health is likely to be violated due to a heavy workload to take counsel from an industrial health doctor, allows the doctor to inform the employer of the laborers status and advises him regarding some measures needed, if a certain standard is satisfied in the doctors judgment based on the records of the laborers work and counseling space(so called alarm system). This system has a legal issue on the possibility of violation of the Right to Informational Self-Determination. If thorough compliance is assured on the security of information recorded, collected, and kept by the alarm system, neutrality and independence of the administrator, confidentiality obligation, and the benefit as protection of laborers mental health that could be obtained through this system would predominate over the degree of the Right to Informational Self-Determination restricted through implementing this system. In order for the system to be effectively implemented, a reorganization of the system of industrial health doctor is required. A legislation is needed in the direction to strengthen the authority of the industrial health doctor. Also an approach in the prospect of primary prevention should be strengthened, by adding the employers obligation to estimate factors which violate laborers mental health. An obligation of confidentiality regarding laborers information also needs to be strongly requested. A qualification requirement needs to be stricter, too. Additionally, a reorganization of the Occupational Safety and Health Committee and Representative of Employees is required. First of all, regarding important matters requiring to be deliberated or to resolved, in the place of business where no Occupational Health and Safety Committee is established, the way to make decision should be turned into hearing opinions and obtaining collective consent of more than half of laborers, respectively from the current way hearing opinions, obtaining consent from the Representative of Employees only. Also, for the prevention of mental health from being violated due to the employers directive imposing a heavy workload, the points which are necessary for the effective implementation of the alarm system should be specifically stated as matters that are required to be deliberated or resolved. The standard for setting up an Occupational Safety and Health Committee needs to be reasonably adjusted, too. As for measures that can be realized in the Labor Standard Act, the study suggests that the act should supplement the provision on workplace harassment, revise the provision on purpose and introduce a new principle on dismissal regulation. Based on the actual condition where a number of laborers have been suffering from mental health violations due to the employers excessive directive and come to resign in response to it, this study proposes introducing a law that requires laborers to be subjected to unfair dismissal and relief procedures, if they resigned after suffering from mental anguish due to the employers directive imposing a heavy workload. In this case, remedial order should be the monetary compensation in principle. When the submission of resignation is admitted as an unfair dismissal, the laborer comes to be compensated in money. It not only provides laborers with liberation from and compensatory justice from the factors that infringe mental health, but also functions as a mechanism that prevents the laborers mental health from getting damaged, making the employer control his/her directives voluntarily with the burden of strengthened compensation. As a method of alleviating the burden of proof to enhance the possibility of his/her resignation being acknowledged as a constructive dismissal, this study suggests several methods: (i) once a laborer gives prima-facie evidences of a series of facts which demonstrate that the employer didnt take any measure in the situation where he could recognize the laborer suffered from a heavy workload, a significant violation of a labor contract by an employer is estimated, (ii) once a constructive dismissal is acknowledged, the dismissal is estimated as unjust, and (iii) the employer should give disproof that proves his/her directive was justifiable to such an extent to break the presumed facts in order not for the laborers submission of retirement to be acknowledged as unjust constructive dismissal. The implication of this study is as follows. While other precedent literatures seem to have focused on the cost-benefit analysis of protecting laborer mental health and increasing productivity through management, this study focused more on the meaning of labor to man and the personality aspect of labor from the perspective of laborers. It also tried to establish a normative concept of mental health, which is not limited to the level that just prevents mental disorder but enables a laborer to reach self-realization through labor, without the damages of personality right in labor. In addition, this study attempted to deal with overwork or long work hours within a framework of occupational safety and health, beyond the discussion in the realm of working conditions under the Labor Standard Act. Since laborers long work hours, overwork, and such are on the back of an employers exercised directive, under which a laborer cannot help doing so, such a directive is a serious occupational hazard. This study also took an approach from the perspective of ex ante prevention, rather than the perspective of recovery, compensation, or reparation.제1장 서론 1 제1절 연구의 배경 1 제2절 연구의 대상 4 제3절 연구의 구성과 방법 6 Ⅰ. 연구의 구성 6 Ⅱ. 연구의 방법 8 제2장 근로자의 정신건강 9 제1절 정신노동에서의 정신건강 9 Ⅰ. 근로자의 정신건강 문제 대두 9 1. 업무상 위험과 정신건강 9 2. 업무강도 강화의 위험 및 그 본질로서의 업무지시 13 3. 과중 업무와 정신노동 17 Ⅱ. 노동법적 개념으로서의 정신노동 22 1. 노동법에서의 '노동' 22 가. 노동의 법적 의미 22 나. 노동법의 물적 요소로서의 '종속노동' 23 2. 노동법에서의 '정신노동' 24 가. '정신' - 부가가치를 창출하는 정신적 작용 25 나. '노동' - 정신적 작용의 방향 설정에 있어서의 타인결정성 26 Ⅲ. 검토 27 제2절 정신건강의 노동법적 의의 28 Ⅰ. 정신건강의 의의 28 Ⅱ. 법적 개념으로서의 정신건강 30 1. 법률과 판례에서의 용례 30 가. 법률 31 나. 판례 32 2. '근로자 정신건강'의 법적 의미 38 가. 정의 38 나. 특징적 요소 38 다. 각 요소들 간 관계와 근로자 정신건강의 요건 41 라. 스트레스 42 마. 검토 52 3. 근로자에게 있어 '정신건강 침해'의 의미 53 가. '정신건강 침해' 의 의미 53 나. 사용자의 업무지시와 근로자의 '정신건강 침해' 56 다. 근로자의 '정신건강 침해'와 '정신건강장해 발생'의 구별 58 Ⅲ. 검토 60 제3절 노동법적 규율의 중요성과 법적 기초 61 Ⅰ. 근로자 정신건강 문제에 관한 노동법적 규율의 중요성 61 Ⅱ. 법적 기초로서의 근로권 65 1. 종래의 근로권 논의 65 2. 근로권의 내용 67 가. 헌법 제32조에서의 '근로' 69 나. 헌법 제32조 제3항에서의 '인간의 존엄성을 보장하는 근로조건' 70 3. 근로권에서 파생된 권리와 근로자 정신건강 76 가. 연결차단권 76 나. 근로자참여권 및 정보접근권 77 다. 작업중지권 78 라. 건강관리권 79 4. 인간다운 생활을 할 권리와 정신건강 80 제4절 소결 81 제3장 근로자의 정신건강에 관한 노동법의 적용 84 제1절 정신건강 침해 예방 및 구제에 관한 규율 85 Ⅰ. 근로기준법 85 1. 근로시간 관련 규정 85 2. 직장내 괴롭힘 규정 86 가. 요건 86 나. 검토 및 한계 88 Ⅱ. 산업안전보건법 90 Ⅲ. 민형사적 구제 91 1. 민사적 구제 91 2. 형사적 구제 94 Ⅳ. 검토 95 제2절 근로기준법상 '직장내 괴롭힘'의 적용 96 Ⅰ. 서설 96 Ⅱ. 직장내 괴롭힘에 관한 적극적 해석 98 1. 강학상 직장내 괴롭힘의 정의와 유형 98 가. 국내 98 나. 외국의 경우-프랑스 101 2. 프랑스의 '제도적 괴롭힘' 해석과 관련하여 102 가. '괴롭힘'에 관한 프랑스 법원의 태도 102 나. 제도적 괴롭힘의 예시 104 3. 검토 및 시사점 106 Ⅲ. 정리 108 제3절 산업안전보건법상 사업주 의무의 적용 110 Ⅰ. 서설 110 Ⅱ. 사업주의 조치의무 관련 규정의 해석 111 1. 헌법과 산업안전보건법의 관계 111 2. 산업안전보건법 제5조, 산업안전보건기준에 관한 규칙 제669조의 해석 112 3. 고객응대근로자의 건강장해 예방조치 입법의 시사점 114 4. 검토 116 Ⅲ. 업무지시와 관련한 사용자의 의무 117 1. 기본적인 의무 117 2. 의무 내용의 강화 118 가. 의무 내용이 강화되는 상황고객사의 존재와 거래조건 118 나. 파생되는 추가적인 의무들 118 Ⅳ. 근로자 정신건강 보호조치 의무 주체의 확장 가능성 121 1. 고객사의 노동법적 의미 121 가. '원청사업주'로서의 고객사 121 나. 노동관계 내 위치 122 다. 고객응대업무에서의 제3자(고객)와의 비교 124 2. 근로자 정신건강 보호 의무주체로서의 원청사업주 인정 가능성 126 가. 문제점 126 나. 도급인의 의무 규정 및 개정 산업안전보건법에서 '도급'의 개념 127 다. 보론-개정 산업안전보건법 제5조 제2항의 해석과 관련하여 130 라. 검토 132 3. 구체적인 조치의무의 도출 133 가. 하청근로자의 과중 업무를 야기하는 무리한 조건 약정 금지 133 나. 계약 내용의 일방적 변경 금지 134 다. 합리적 기간 부여 137 Ⅴ. 정리 138 제4절 근로계약상 안전배려의무의 적용 138 Ⅰ. 서설 138 Ⅱ. 안전배려의무와 산업안전보건법상 의무와의 관계 139 1. 두 의무의 관계 일반론 139 2. 산업안전보건법상 권리의무의 계약 관계에서의 활용 가능성 141 Ⅲ. 안전배려의무의 법적 지위와 내용 144 1. 안전배려의무의 법적 지위 144 가. 학설 144 나. 판례 147 다. 검토 147 2. 안전배려의무의 내용 151 Ⅳ. 안전배려의무 위반의 효과로서 노무급부거절권 154 1. 노무급부거절권 행사 근거 154 2. 요건 155 3. 실익 157 Ⅴ. 정리 159 제5절 소결 160 제4장 법제도적 개선방안 165 제1절 산업안전보건법 내 규율 166 Ⅰ. 보호법익 및 권리의무의 명시 166 1. 목적 규정(제1조) 166 2. 사업주 등의 의무 규정(제5조) 및 그 하위법규 168 가. 제5조 제1항 제2호 관련 168 나. 제5조 제1항 제3호 관련 171 3. 도급인의 안전조치 및 보건조치 규정(제63조) 173 4. 교육 규정의 신설 173 Ⅱ. 제도의 제안 175 1. 서설 175 가. 제안의 배경 175 나. 제도 설계에서의 주안점 이른바 '1차 예방' 176 다. 정신건강 침해의 원인 파악과 평가 방법 180 라. 외국의 사례 181 2. 제도의 제안 이른바 '경보체계' 185 가. 개관 185 나. 외국 제도와의 비교 186 다. 제도의 허용 가능성 188 라. 검토 195 3. 경보체계의 구체적인 내용 고안 195 가. 제도 작동 절차 195 나. 도입 및 운용상 요건 198 다. 면접지도 시간의 근로시간 해당성 206 4. 운용 방안 207 가. 운용 주체 207 나. 판단 기준 209 다. 소규모 사업장의 경우 제도 운용의 특수성 215 Ⅲ. 기존 제도의 정비 216 1. 산업보건의 216 가. 현행 제도의 한계 216 나. 입법적 개선방안 221 2. 산업안전보건위원회와 근로자대표 233 가. 개관 233 나. 현행 제도의 한계 235 다. 입법적 개선방안 244 Ⅳ. 정리 246 제2절 근로기준법 내 규율 247 Ⅰ. 기존 규정의 개정 247 1. 직

척수소뇌성 실조증에서의 혈청 신경필라멘트 증가에 대한 연구

학위논문(석사)--서울대학교 대학원 :의과대학 의학과,2020. 2. 이상건.The spinocerebellar ataxia (SCA) is heterogeneous group of inherited diseases which commonly presents with progressive ataxia. As serum neurofilament light chain (NfL) has been known as a promising biomarker in various neurodegenerative diseases, we aimed to evaluate serum NfL as a biomarker indicating neuronal damage in SCAs. In this study, we compared serum NfL in SCA patients with controls, and analyzed the correlation of serum NfL with clinical severity. We reviewed clinical characteristics and serum NfL level in 49 patients with SCA. Serum NfL was median 109.5 pg/mL (17.9-388.5 pg/mL) in SCA patients, and was higher than controls (median 41.1 pg/mL, 20.8-197.9 pg/mL). Within SCA patients, there was positive correlation in serum NfL level with trinucleotide repeat number (0.469, p-value = 0.001), disease period(r = 0.341, p-value = 0.019), and baseline Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA) scale (r = 0.371, p-value = 0.033). However, disease onset did not have significant correlation with serum NfL (r = -0.013, p-value = 0.934). Within different SCA types, the trinucleotide repeat number and serum NfL did not have significant correlation. In summary, we found that serum NfL elevates in SCA patients, and correlates with clinical severity. Further studies with larger longitudinal cohorts of SCA patients with different SCA types, including patients with pre-clinical stage, is required to investigate serum NfL as reliable biomarker and screening method of SCA.척수소뇌성 실조증은 점진적인 실조증의 진행을 특징으로 하는 다양한 유전 질환들을 통틀어 일컫는다. 혈청 신경필라멘트는 다양한 신경 퇴행성 질환에서 유용한 생체표지자로 밝혀지고 있어, 혈청 신경필라멘트 경쇄가 척수소뇌성 실조증의 신경세포 손상을 나타내는 생체표지자가 될 수 있을지 알아보고자 하였다. 이 연구에서는, 척수소뇌성 실조증 환자와 건강한 대조군 사이에 혈청 신경필라멘트 경쇄 측정치를 비교하였고, 척수소뇌성 실조증 환자에서 임상적인 중증도와 혈청 신경필라멘트 경쇄 수치와의 연관성을 분석하였다. 이를 위하여 척수소뇌성 실조증 환자 49명의 임상적인 특성을 조사하였으며 혈청 신경필라멘트 경쇄 수치를 측정하였다. 그 결과, 혈청 신경필라멘트 경쇄 수치는 척수소뇌성 실조증 환자에서 중앙값 109.5 pg/mL , 전체 범위 17.9-388.5 pg/mL 으로, 대조군 37명 (중앙값 41.1 pg/mL, 범위 20.8–197.9 pg/mL) 과 비교하였을 때 유의하게 높은 값을 나타내었다 (p-value < 0.001). 척수소뇌성 실조증 환자 내에서 혈청 신경필라멘트 경쇄 값과 질병 심각도를 분석한 결과, 삼염기 반복값 (r=0.469, p-value = 0.001), 질병 유병 기간 (r = 0.341, p-value = 0.019) 및 SARA 척도를 이용한 실조증 심각도와 유의한 양의 상관관계가 있었다 (r = 0.371, p-value = 0.033). 그러나 질병의 첫 발병 연령과는 뚜렷한 연관성을 확인하지 못하였다 (r = -0.013, p-value = 0.934). 또한, 각 척수소뇌성 실조증 아형 내에서 삼염기 반복값과 신경필라멘트 경쇄 수치와의 연관성을 분석하였으나 척수소뇌성 실조증 2형, 3형, 6형에서 모두 뚜렷한 연관성이 없었다. 종합하면, 이 연구에서는 척수소뇌성 실조증 환자에서 혈청 신경필라멘트 경쇄 수치가 증가하며, 삼염기 반복값, 질병 유병 기간 및 SARA 척도로 대표되는 질병의 중증도와 양의 상관 관계를 가짐을 확인하였다. 향후 혈청 신경필라멘트 경쇄를 척수소뇌성 실조증에서의 생체표지자 및 선별검사로 활용하기 위하여는, 더 다양한 아형을 포함하는 대규모의 척수소뇌성 실조증 환자군 및 전구 단계 환자들을 포함한 연구가 진행되어야 할 것이다.Introduction 1 Material and Methods 3 Results 7 Discussion 11 Reference 15 Abstract in Korean 33Maste