Does construct overload truly overload the performance? - An experimental study of experienced data modeler.

학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 경영대학 경영학과, 2017. 8. 박진수.A principal activity in information systems development involves building a conceptual model of domain that an information system is intended to support. Such models are created using a conceptual-modeling grammar fundamental means to specifying information systems requirement. However, the actual usage of grammar is poorly understood and some issues regarding conceptual grammar such as construct overload still remain unsolved. With regard to construct overload in conceptual modeling, past studies have had some deficiencies in research methods and even have presented contradicting results. In this paper, we experimented to test whether construct overload enables conceptual models users to understand a domain more efficiently. To acquire a more complete and accurate understanding of construct overload, our study focused on three major pointsthe evaluation of conceptual modeling grammar semantics, research participants and domain familiarity. This papers key contribution is that it is one of the first studies to investigate practitioners aspects of construct overload employing different degrees of domain familiarity by investigating the cognitive processes of practitioner. In addition, this research reconciles conflicting outcomes by examining practical directions for model variation. The result of study will broaden the perspective on usability in the context of the conceptual model and may serve as an ontological guidance to construct overload when modelers create a conceptual model.1. Introduction 2 2. Theory and Related Work 5 2.1. Theory 6 Theory of Ontological Clarity 7 Feynman-Tufte Principle 7 Mayers Cognitive Theory of Multimedia Learning 8 Information Processing Theory 8 Theory of Visual Attention 9 2.2. Related Work 9 Ontological Clarity 13 Domain Familiarity 13 3. Proposition Development 14 4. Research Method 18 4.1. Design and Measures 19 4.2. Materials 20 Personal Profile and Training Materials 20 Conceptual Models 21 Understanding Task Materials 27 4.3. Participants 31 4.4. Procedures 32 4.5. Results 33 Data Scoring 33 Quantitative Data Analysis 33 5. Cognitive Process Tracing Study 36 5.1. Design and Measures 36 5.2. Materials 37 5.3. Participants 38 5.4. Procedures 38 5.5. Coding Scheme 39 5.6. Analysis of Protocol Data 40 5.7. Analysis of Eye-tracking Data 45 Scan Path 48 Focus and Heat Map 52 Quantitative Data Analysis of Key Performance Indicators 56 6. Discussion 63 6.1. Conclusion 63 6.2. Implication 63 6.3. Limitations and Future Research Directions 65 Reference 66 Appendix A 73 Summary of Information Processing Coding Typology 73 Appendix B 75 Glossary of Eye Tracking Technique 75 Focus Map of Unfamiliar Domain (Waste Processing System) 75Docto

Type I collagen inhibits degradation of Runx2 protein through down-regulation of Smurf1 in MC4 cells

학위논문(석사)--서울대학교 대학원 :치의학과 두개악안면세포및발생생물학전공,2007.Maste

H. pylori에 감염된 위 상피세포에서 cyclooxygenase-2와 integrin 발현에 protease-activated receptor-2의 역할

Dept. of Medical Science/박사[한글]Protease-activated receptor-2(PAR-2)는 G단백 결합 수용체 중 하나이며 COX-2 나 인티그린 발현에 깊은 관련이 있다. H. pylori (H. pylori)에 감염된 인간의 위 상피 세포주인 AGS 세포주에서 COX-2와 세포유착분자인 integrin 발현이 증가함이 보고되었다. 이번 연구에서는 H. pylori에 의해 PAR-2 발현이 유도 되는지 또한 H. pylori 감염에 의한 COX-2와 integrin의 증가가 PAR-2와 관련이 있는지 알아보고자 한다. H. pylori를 AGS 세포주에 100:1의 비율로 처치하고 PAR-2와 integrin의 mRNA와 단백 발현을 역전사중합연쇄반응과 immunoblotting을 통해서 확인하였다. 또한 integrin의 어떤 소단위가 H. pylori에 의해 증가한 세포 유착에 관여하는지 adhesion assay로 확인하였다.연구 결과 H. pylori로 자극한 AGS 세포주에서 PAR-2가 활성화되고 integrin α5β1이 유도되었다. H. pylori는 AGS 세포주의 세포유착을 integrin α5β1을 통해 증가시켰다. H. pylori에 의해 증가한 COX-2와 integrin α5β1 발현은 PAR-2 antisense oligodeoxynucleotide(AS ODN)에 의해 억제되었다. 이는 H. pylori에 감염된 세포주의 COX-2와 integrin α5β1 발현 증가는 PAR-2에 의해 매개됨을 시사한다.H. pylori는 세포외기질 단백들(poly-L-lysine, fibronectin, collagen, laminin)과 integrin α5β1 과 붙어 세포유착을 증가시키나 G-단백 억제제인 pertussis toxin과 Src 인산화 억제제인 herbimycin A에 의해 세포유착이 유의하게 감소되었다. 이러한 결과로 H. pylori는 PAR-2/G-단백 신호체계를 자극하여 세포유착을 조절한다고 생각한다.이상의 결과들로 종합하여 볼때 H. pylori는 인간의 위상피 세포주의 COX-2와 integrin α5β1을 증가시켜 세포유착을 유도하는데 이는 PAR-2 활성화에 의해 매개된다고 생각한다. [영문]Protease-activated receptor-2 (PAR-2), subgroup of G-protein coupled receptor family, is known to be associated with the expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) and integrins. Infection of Helicobacter pylori (H. pylori) increased the expression of COX-2 and adhesion molecule such as integrin α5β1 with enhanced cell adhesion in human gastric carcinoma cell line, AGS cells. The aim of this study is whether H. pylori infection induced the PAR-2 expression and its expression is related to COX-2 and integrins which were increased by H. pylori infection. After treatment of H. pylori to AGS cells at the ratio of 100:1, mRNA and protein expression of PAR-2 and integrins were determined by RT-PCR and immunoblotting. Involvement of integrin isoforms in cell adhesion was determined by adhesion assay. PAR-2 activation and induction of integrin α5β1 were observed in H. pylori-infected AGS cells. H. pylori promoted cell adhesion through integrin α5β1 - dependent manner in AGS cells. When AGS cells were treated with antisense oligodeoxynucleotide for PAR-2, H. pylori-induced expression of COX-2 and integrin α5β1 were suppressed. The results suggest that the expression of COX-2 and integrin α5β1 are mediated by PAR-2 in H. pylori infected AGS cells. The H. pylori-stimulated cell adhesion to poly-L-lysine, fibronectin, collagen IV or laminin was effectively inhibited by the Gi protein blocker pertussis toxin, and Src kinase inhibitor herbimycin A. These results show that H. pylori regulates cellular adhesion by inducing PAR-2/G protein signalings.In conclusion, H. pylori induces cell adhesion mediated by COX-2 and integrin α5β1, which may be initiated by PAR-2 activation in AGS cells.ope

PEGylation of conjugated linoleic acid as an anti-cancer prodrug

Thesis(masters) --서울대학교 대학원 :농생명공학부,2008.8.Maste

한국에서 1상 임상시험에 참여하는 건강 자원자의 동기 및 인식에 관한 연구

학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 의과대학 의학과 인문의학전공, 2016. 2. 김옥주.서론: 본 논문은 1상 임상시험에 참여한 건강한 자원자들의 인식을 통해 한국에서 행해지는 1상 임상시험의 특징과 연구에 참여하는 건강한 자원자들의 특징을 밝히는 것을 목표로 한다. 임상시험은 신약을 비롯한 새로운 치료법에 대한 유효성과 안전성을 검증하기 위하여 사람을 대상으로 실시하는 실험적 연구이다. 임상시험은 연구 단계에 따라 1상에서 4상으로 구분할 수 있고 환자를 대상으로 하는 2, 3, 4상 임상시험과는 달리 제1상 시험은 한정된 인원의 건강한 자원자에게 신약을 투여하고 그 약물의 체내동태, 인체에서의 약리작용, 부작용 및 안전하게 투여할 수 있는 투여량의 폭 등을 결정하는 것을 목적으로 하는 연구이다. 이는 인간을 대상으로 하는 약물투여의 첫 단계이지만 치료적인 목적을 가지지 않는다. 1상 임상시험에 참여하는 건강한 자원자는 임상시험에 영향을 줄만한 질병을 앓은 적이 없고, 신체 측정의 결과가 일반적인 범위 내에 있어야 한다. 또한 연구내용을 이해하고 자발적으로 동의할 수 있는 개인으로 정의한다. 임상시험은 인체를 대상으로 진행하는 연구이기 때문에 건강한 자원자의 안전과 복지를 고려하여 윤리적으로 수행하는 것이 무엇보다 중요하다. 지금까지 한국의 1상 임상시험의 윤리적 측면에 대해서 연구한 것이 없으며, 1상 임상시험에 참여하는 건강한 자원자들이 생각하는 임상시험에 대한 인식이나 참여 동기에 대해서 심층적으로 분석한 연구가 미흡하다. 방법: 본 연구는 한국에서 1상 임상시험에 참여 경험이 있는 20세 이상 45세 이하의 건강한 자원자를 선정하여 설문조사, 질의응답, 심층면담을 진행한 것이다. 1차로 건강한 자원자의 인구학적 정보와 임상시험 참여 경험을 알아보기 위해 121명의 자원자를 대상으로 설문조사를 진행하였고, 2차 질의응답은 12명을 선정하고 질문지를 이용하여 인터뷰를 진행하였다. 3차 심층면담은 11명의 자원자를 선정하여 본인의 기본 정보 및 임상시험 참여 경험에 알아보고자 진행하였다. 결과: 한국의 건강한 자원자를 대상으로 설문조사를 진행하여 인구학적 정보와 연구 참여 동기를 알아보았다. 한국의 건강한 자원자는 대부분이 미혼 남성으로 대학생이거나 취업준비생으로 경제적 독립이 이뤄지지 않은 경우가 많았다. 연구 참여의 주된 동기는 금전적 보상이다. 금전적 보상을 책정하는 데에 가장 중요한 요소는 연구참여 기간이며, 건강한 자원자들이 안전성에 대해 덜 중요하게 생각하는 것으로 보인다. 70% 이상이 심각한 부작용의 발생가능성에 대해서 염려하지 않고, 또한 다음 연구에 참여할 의사가 있음을 밝혔다. 심층면담을 통해 건강한 자원자의 특징과 건강한 자원자가 갖고 있는 임상시험에 대한 인식에 대해서 살펴보았다. 심층면담을 진행한 결과 건강한 자원자들은 몸, 보상, 위험에 대해서 개인적인 경험을 바탕으로 한 인식을 갖고 있었다. 건강한 자원자들은 돈을 벌기 위해서 자신의 몸을 사용한다고 생각하고 있고, 임상시험에 참여를 하기 위해서 몸을 준비한다고 말하였다. 임상시험 참여는 전적으로 자신의 의지로 참여하는 것이지만, 임상시험 과정 자체는 수동적이고, 그렇기 때문에 책임을 지지 않는다고 말하고 있다. 위험에 대해서는 위험이 높을수록 금전적 보상액이 커질 것이라는 인식이 존재하고, 반면, 본인의 연구 참여 경험으로 형성된 위험 축소의 경향이 보이기도 한다. 또한 부작용이 본인의 연약함 때문이라는 견해도 존재한다. 보상에 대해서는 기본적으로 건강한 자원자들은 사회적 가치나 이타주의에 의해서 임상시험에 참여하는 것이 아니라 개인적 가치 추구를 위해서 임상시험에 참여하고 그것은 대부분 금전적 보상이다. 심층면담을 통해 개인적인 견해를 바탕으로 한 인식이 존재하는 것을 확인하였고, 이를 통해 임상시험 자체에 대한 인식을 살펴볼 수 있었다. 우선 임상시험에 대한 대중의 인식은 부정적이고 그렇다 보니 건강한 자원자들은 본인의 연구 참여를 알리기 꺼려한다. 임상시험에 대해서 부정적인 이유는 임상시험을 자세히 알지 못하고 실험동물처럼 자신의 신체를 연구에 사용한다고 생각하는 것 때문이다. 이들은 본인은 임상시험에 대해서 긍정적이지만 대중은 부정적인 인식을 갖고 있다고 생각하며, 그로 인해 자신의 연구 참여 사실을 알리는 것을 꺼려한다. 임상시험은 하나의 특수 직역으로 자리잡았다. 모든 건강한 자원자들은 임상시험을 아르바이트라고 표현하였다. 다른 아르바이트에 비해 들이는 노동의 양이 적고, 편하기 때문에 반복적으로 연구에 참여하게 된다. 그렇다 보니 전문화된 건강한 자원자들이 만들어 지고, 하나의 아르바이트로 자리잡고 있다. 임상시험에 참여한 건강한 자원자들은 본인의 동의를 계약관계로 인식하고 있으며, 동의서는 계약서로 보고 있다. 또한 본인은 제약회사나 임상시험 센터에 몸을 제공하고 그들은 자신들의 몸, 시간의 대가로 돈을 지불하는 비즈니스로 인식하고 있었다. 결론: 이번 연구를 통해 한국에서 1상 임상시험에 참여하는 건강한 자원자는 2-30대의 미혼남성이 대부분이고, 금전적 보상을 동기로 연구에 참여하는 것이 확인되었다. 또한 연구에 참여한 건강한 자원자들의 개인적인 인식으로 자신의 몸, 임상시험의 위험, 보상에 관한 개념이 구성되어 있고, 임상시험 참여가 하나의 직역으로 자리잡고 있음을 확인하였다.제 1 장 서론 1 제 1 절 연구의 배경 1 제 2 절 선행 연구 12 제 3 절 연구 목적 22 제 2 장 연구 방법 24 제 1 절 연구 설계 24 제 2 절 설문 조사 25 제 3 절 질의 응답 형태의 개인 면접 27 제 4 절 심층 면담 29 제 3 장 연구 결과 37 제 1 절 한국의 설문조사 및 개인 면접 결과 37 제 2 절 한일 간의 설문 조사 비교 60 제 3 절 변수간의 상관관계 분석 결과 79 제 4 절 심층면담 결과 85 제 4 장 고찰 134 제 5 장 결론 150 제 6 장 참고 문헌 155 부록 164 Abstract 171Docto

Variable matrix-type step-size affine projection algorithm with orthogonalized input vectors

MasterThis thesis proposes a variable matrix-type step-size affine projection algorithm (APA) with orthogonalized input vectors. We generate orthogonalized input vectors using theGram-Schmidt process so as to implement the weight update equation of the APA using the sum of normalized least mean square (NLMS)-like updating equations. This method allows us to use individual step sizes corresponding to each NLMS-like equation. This is equivalent to adopting the step size in the form of a diagonal matrix in the APA. A variable step-size scheme is adopted to improve the performance of the filter. The individual step sizes are determined to minimize the mean square deviation of the APA. The experimental results show that the proposed algorithm has a faster convergence rate and a smaller steady-state estimation error than the existing APAs

Nuclear transcription factor and signal transduction for chemokine expression in hel

의과학사업단/석사[한글] Helicobacter pylori (H. pylori)는 다양한 위장관질환을 일으키는 원인균으로 알려져 있다. H. pylori는 지역과 사회, 경제적 여건에 따라 유병률의 많은 차이를 보이며 국가별로 H. pylori strain의 유전자형에 차이를 보인다고 알려져 있다. 산화, 환원에 의하여 활성이 민감하게 조절되는 핵전사조절인자인 NF-κB와 AP-1은 친염증성 chemokine인 IL-8과 MCP-1 생성을 조절하는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 표준형 H. pylori 균주인 NCTC11637과 한국인 환자의 점막에서 분리한 H. pylori 균주인 HP99를 인체 위 상피세포주인 AGS에 감염시켜 균주 차이에 의한 세포의 핵전사조절인자 및 Mitogen-activated protein kinase(MAPK)의 활성을 규명하고자 하였다. 아울러 이들 균주에 대한 chemokine 유전자 발현의 차이와 chemokine 유전자 발현에 대한 핵전사인자 및 MAPK 활성의 상관관계를 규명하고자 하였다. 먼저 H. pylori strain의 차이를 규명하기 위하여 이들 균주의 병독인자인 cagA, iceA, vacA의 유전자형을 확인한 바 두 균주의 vacA 유전자형이 서로 달랐다. Urease 활성도 및 이들 균주에 의한 AGS 세포의 H2O2의 생성량을 측정한 결과, NCTC 균주의 urease 활성도 및 AGS 세포의 H2O2 생성량은 HP99의 균주에 비하여 높았다. 또한 이들 H. pylori 균주 감염에 의한 AGS 세포의 chemokine인 IL-8 및 MCP-1 mRNA 발현과 단백 생성, NF-κB와 AP-1 의 활성도 및 MAPK (ERK, JNK, p38)의 활성도를 측정하였다. 그 결과 NCTC11637 및 HP99 H. pylori 균주 모두 AGS 세포의 NF-κB 활성과 IL-8 생성 증가에 있어서는 비슷하였다. 그러나 HP99 균주가 감염된 AGS 세포의 AP-1 활성, MCP-1 발현 및 MAPK (ERK, JNK, p38)의 활성은 NCTC11637 균주로 감염된 AGS 세포에서보다 높았다. H. pylori 균주에 의한 AGS 세포의 IL-8 및 MCP-1 발현 증가가 어떤 핵전사인자에 의하여 매개되는지 여부 및 MAPK의 관여를 여부를 알아보기 위하여, IκBα mutant 유전자인 MAD3 또는 c-jun 및 ras의 dominant negative 유전자인 TAM67, rasN-17 유전자를 세포내로 transfection 시켜 각각 NF-κB, AP-1 그리고 ras의 활성화를 억제시키거나, MEK1/2의 억제제인 U0126 과 p38 억제제인 SB203580을 처치하여 ERK 및 p38의 활성화를 각각 억제시킨 후 IL-8 및 MCP-1 발현을 측정하였다. H. pylori에 의한 IL-8의 발현 증가는 주로 H. pylori에 의하여 증가하는 NF-κB에 의하여 매개되며, MCP-1 발현 증가에는 AP-1 및 MAPK의 상위단계에 있는 ras에 의하여 매개된다. 그리고 H. pylori에 의하여 증가하는 IL-8 및 MCP-1 발현 증가는 MAPK 중 ERK 및 p38에 의하여 주로 매개된다. 결론적으로 H. pylori 감염에 의한 위 상피세포의 핵전사조절인자, MAPK의 활성 및 chemokine의 발현 증가는 균주에 따라 다르게 나타나며, H. pylori 균주에 의하여 증가하는 chemokine의 발현도 핵전사조절인자 및 MAPK에 의하여 서로 다르게 조절된다. [영문] Helicobacter pylori (H. pylori) is a major cause of chronic gastritis, peptic ulcer and gastric carcinoma. HP99 and NCTC11637 are H. pylori strains which are isolated from gastric mucosa from the patients in Korea and Australia repectively. Predominant genotype of H. pylori showed the discrepancy for activating transcription factors NF-κB and AP-1 and stimulating the expression of chemokines, IL-8 and MCP-1 in AGS cells. iceA, vacA and cagA of H. pylori genes were genotyped by PCR. After treatment of H. pylori to AGS cells, activation of transcription factors were assessed by EMSA. Chemokine levels for mRNA and protein were determined by RT-PCR and ELISA. MAPK(ERK, JNK, p38) activation was assessed by Western blot. Both H. pylori strains resulted in NF-κB activation and IL-8 expression. However, HP99 showed high AP-1 activation, MCP-1 expression and MAPKinase activation as compared to NCTC11637. H. pylori induced chemokine expression was inhibited in the cells transfected with mutant genes for ras, c-jun and I-κB. The specific MAPK inhibitors, U0126 (20uM; MAPKinase kinase (MEK1/2)) and SB203580 (20uM; p38 inhibitor), reduced both H. pylori-induced IL-8 and MCP-1 production. In conclusion, different genotype of H. pylori strains showed different / signaling pathway for activation of transcription factors and MAP / Kinase, resulting in different chemokine expression in gastric epithelial /cells.ope

OWC-MB Hybrid Wave Energy Harvesting System with Multi-Resonators Attached to Vertical Breakwaters

Ocean wave is one of renewable energy sources, of which the theoretical energy potential is estimated to be 32,000 TWh/yr according to Mørk et al. (2010), however, that is highly underutilized up to recently. In this study, a new system is proposed, that can enhance not only the efficiency of the system by using resonant phenomena in wave channel but also the economic feasibility by using existing caisson–type breakwater as support structure. To evaluate the performance of proposed system, numerical analyses by using Galerkin’s finite element model based on the linear potential theory were carried out for various damping ratio which is directly related to extracting wave power. Numerical results reveal that the performance of the proposed system is fairly good compared with that of the conventional one, and the resonance of the oscillating water column in wave channel is dominated. Hydraulic model tests were carried out for three different wave channels including floaters by using regular waves. To evaluate viscous damping effects of PTO system, it was measured the floater motions, free surface fluctuations, and wave reflections. To quantify the viscous damping, numerical experiments were also performed for the hydraulic model cases. The comparative results from hydraulic model tests and numerical analysis show that the viscous damping is about 5% of the critical damping of the vertical movement of the floater in the wave channel. It was also found that the viscous damping increases, as the width of the channel decreases. Viscous damping might come from mainly flow separations at the gap between side wall of wave channel and moving floater. Friction between them may also be contributed to attenuation of floater heave motion. In addition, on the basis of reflection coefficients obtained from experiment, the closest viscous damping ratio of floater can be found to be about 20% through a numerical analysis, and the reflection coefficients was investigated according to the existence of floater to examine the trend of nonlinearities due to the wave channel and indicated by the energy loss coefficients of incident wave. it was evaluated efforts to minimize the attenuation as needed because viscous damping occurring in the channel and around the moving floater is significant in generation efficiency. Viscous damping can be reduced significantly if two damping sources aforementioned can be removed. However, it is impossible to remove the damping sources completely, therefore the PTO system should be designed considering the viscous damping properly through further optimization.CHAPTER 1. INTRODUCTION 1.1 BACKGROUND 1.2 LITERATURE SURVEY 1.3 RESEARCH OBJECTIVES 1.4 SCOPE OF THIS STUDY CHAPTER 2. FORMULATION OF THE PROBLEM 2.1 WAVE MOTION 2.2 FLOATER MOTION 2.3 FINITE ELEMENT FORMULATION CHAPTER 3. PERFORMANCE ANALYSIS 3.1 DESIGN OF PROPOSED PTO SYSTEM 3.2 FINITE ELEMENT MESH 3.3 NUMERICAL RESULTS 3.4 CONCLUDING REMARKS CHAPTER 4. HYDRAULIC MODEL TEST 4.1 GENERAL 4.2 WAVE FLUME AND MODEL SETUP 4.3 EXPERIMENTAL RESULTS 4.4 COMPARISON WITH NUMERICAL AND EXPERIMENTAL RESULTS 4.5 CONCLUDING REMARKS CHAPTER 5. CONCLUSION 5.1 SUMMARY AND CONCLUSION 5.2 FUTURE WORKS SUMMARY (in Korean) REFERENCES ACKNOWLEDGEMENTS CURRICULUM VITA

Performance Improvement of Subband Adaptive Filtering Algorithm based on Mean-Square Analysis and Its Extension to Distributed Estimation

DoctorThis dissertation presents study on performance improvement of subband adaptive filtering (SAF) algorithm and its extension to distributed estimation over network. The mean-square deviation (MSD) is analyzed in advance to examine the behavior of the SAF algorithm, where it gives us chance to improve the performance of the algorithm in terms of the convergence rate and the steady-state estimation errors as well as to improve the accuracy of the distributed estimation. First, in Chapter 2, we propose the SAF algorithm which improves its performance by deriving optimal step sizes based on the MSD analysis. The proposed algorithm deals with the individual step sizes for each subband update instead of a common step size for multiple subband updates. The derivation of the step sizes is based on the MSD minimization with respect to the individual step size in order to achieve the fastest convergence at the instant. Furthermore, the individual step size contain the squared norm of the input vector at each subband update, so it leads to the regularization effect that helps the proposed algorithm work well in the case of badly-excited input signals. Simulation results show that the proposed algorithm achieves faster convergence rate and smaller steady-state estimation error than the existing algorithms for highly correlated input cases. Second, in Chapter 3, the work of Chapter 2 is extended to distributed estimation over network by introducing a novel diffusion SAF algorithm. The MSD behavior of the diffusion SAF algorithm is analyzed and the performance improvement strategies are developed in two ways; the MSD-optimal variable step size for computation at each node (adaptation step) and the MSD-based combination method for communication among neighboring nodes (combination step). For the adaptation step, the upper bound of the MSD for the intermediate estimate is derived and the step size is adapted by minimizing it in order to attain the fastest convergence rate on every iteration. Furthermore, for the combination step realized by a convex combination of the neighboring-node estimates, the proposed algorithm uses the MSD, which contains information on the reliability of the estimates, to determine combination coefficients. Simulation results show that the proposed algorithm outperforms the existing diffusion adaptive filtering algorithms in terms of the convergence rate and the steady-state errors when the network has spatial variation of node profile including input coloredness and noise statistics

Discovery of new therapeutic agents using extracellular vesicles based sepsis drug screening system

MasterSepsis is a systemic inflammatory response syndrome triggered by an infection, with the symptoms such as hypothermia, tachypnea and leukopenia. Secretion of pro-inflammatory cytokines like TNF-α is induced in septic environment, and especially, TNF-α, a master regulator, excessively activates the host immune system by triggering inflammatory cascades. This massive activation provokes the successive intravascular coagulopathy and multiple organ failure eventually. Due to this severe consequence of sepsis, its mortality rate reaches up to 30%, which increases the social cost of treatment. Though antibiotics treatment is usually used to treat sepsis, it can even exacerbate the status of disease by the activation of host immune system with increased amount of released bacterial cell wall components. Because there is no commercial and specific drug for sepsis, new therapeutic agents are urgently required. To discover new therapeutic agents, I used the extracellular vesicles (EVs)-based in vitro screening system. The EVs derived from Escherichia coli were treated to Raw264.7 to induce the secretion of TNF-α. The 80 different kinds of kinase inhibitors were screened the ability to reduce TNF-α secretion in the system. From the screening, Damnacanthal was selected for the potent drug candidate, which is previously known as an inhibitor of p56 Lck. Moreover, Damnacathal showed the inhibitory effects on TNF-α secretion induced by various single PAMPs in vitro and on the infiltration of immune cells in skin inflammation model induced by EVs in vivo. To verify the mechanism of anti-inflammatory function of Damnacanthal, the inhibitory effects on TNF-α secretion was verified in Src family kinase inhibitors such as PP1, PP2 and PP3 (negative control for PP2); PP1 and PP2 also reduced the TNF-α secretion induced by EVs. Then, the kinase inhibitor activities of Damnacanthal, PP1 and PP2 were assessed to confirm the relationship between the suppression of TNF-α secretion and the inhibition of Src family kinase. As a result, PP1 and PP2 inhibited the phosphorylation (Tyr416) of Src family kinase, but Damnacanthal did not inhibit the phosphorylation despite the existence of Hck, Lck and c-Src in Raw264.7 cell. These indicated that the anti-inflammatory effects of Damnacanthal are not dependent on the inhibition of Src family kinase activity. As an alternative, I focused on the anti-inflammatory cytokines, especially interleukin-10, which is known to suppress the production and release of TNF-α. Since Damnacanthal induced the secretion of interleukin-10 in the EV-based screening system, the inhibitory effects on TNF-α secretion by Damnacanthal seem to be mediated by interleukin-10. Therefore, the inhibitory ability of Damnacanthal for TNF-α secretion, which reduces the damages on cells or tissues, can be used to treat sepsis.패혈증 (sepsis)는 감염에 의해 전신에 심각한 염증 반응이 나타나는 질병이다. 저체온증, 빈호흡, 백혈구 감소 등의 증상을 동반하며, TNF-α 와 같은 염증성 사이토카인 분비를 촉진 시켜 면역 체계를 과도하게 활성화하고, 이는 혈관 내 혈액 응고 장애를 야기시켜, 마침내 복합 장기 부전을 유발시킨다. 이러한 패혈증 환자의 사망률은 30%에 이르고, 이로 인한 사회적 비용 역시 크게 증가하고 있다. 이를 치료하기 위해 흔히 사용되는 항생제 치료의 경우 오히려 세균의 구성 성분들을 혈액 내로 퍼지게 하여 패혈증을 더욱 악화시킬 수 있으며, 이 밖에 다른 치료제의 개발이 시급한 상황이다. 이러한 패혈증의 새로운 약물을 발굴하기 위해 Raw264.7 세포에 세균 유래 Extracellular vesicle을 처리하여 TNF-α 분비를 유도하는 screening system을 이용하였다. Extracellular vesicles-based screening system에서 80 종의 Kinase inhibitor가 EV로 유도된 TNF-α 분비를 저해하는 정도를 확인하였고, 그 결과 p56 Lck의 기능을 저해한다고 알려진 Damnacanthal이 치료 약물 후보로 선정되었다. Damnacanthal의 항 염증 효과를 확인하는 실험에서 Damnacanthal은 다양한 single PAMP로 인해 유도된 TNF-α 분비를 억제하였고, EV로 피부에 유도된 염증에서 패혈증의 증상 중 하나인 면역 세포의 조직 내 침입을 저해하는 효과를 보였다. Damnacanthal이 대식세포에서 TNF-α 분비를 저해하는 항 염증 작용의 기전을 알아보고자 Damnacanthal과 같이 Src family kinase를 저해하는 PP1, PP2와 PP2의 대조군으로 사용되는 PP3에 대해 TNF-α 분비 저해 능력을 살펴 본 결과, PP1과 PP2 역시 TNF-α 분비를 저해하였다. Src family kinase 억제가 TNF-α 분비 저해 능력과 관계가 있는지 확인하기 위해 Damnacanthal, PP1, PP2가 Src family kinase 활성화를 억제하는 지 여부를 확인하였다. Hck, Lck, c-Src과 같은 Src family kinase 가 Raw264.7 세포에 존재하는 것을 확인하였으나, Damnacanthal의 경우 Src family kinase의 인산화 (활성화)를 저해하지 못해, Damnacanthal의 TNF-α 분비 저해 능력은 Src family kinase 비활성화에 의존적이지 않다는 결론을 내릴 수 있었다. TNF-α와 같은 염증성 사이토카인의 생성과 분비를 억제한다고 알려진 항 염증성 사이토카인 IL-10에 주목하여, EV-based screening system에서 Damnacanthal이 IL-10 생성을 유도하는지 여부를 확인한 결과, Damnacanthal은 대식세포에서 IL-10 생성 및 분비를 촉진하는 것으로 확인되었다. 이로써 Damnacanthal의 TNF-α 분비 저해 능력은 IL-10을 통한 항 염증성 반응에 의해 매개되는 것으로 보이며, TNF-α 분비를 저해하여 면역 체계가 과도하게 활성화되는 것을 막는 Damnacanthal은 패혈증의 치료 약물로 사용될 수 있을 것으로 보인다